На вопросы о новых подходах к терапии, а также о первичной и вторичной профилактике сердечноосудистых осложнений у больных СД 2 типа отвечает руководитель московской эндокринологической службы, главный внештатный специалист-эндокринолог Департамента здравоохранения Москвы, заслуженный врач Москвы и России, профессор Михаил Борисович АНЦИФЕРОВ.

— В последнее время появляется все больше данных по положительным сердечно-сосудистым исходам сахароснижающих препаратов. Как это повлияет на возможности терапии СД?

— Известно, что у пациентов с СД 2 типа высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), которые являются главной причиной смертности таких больных во всем мире. Для предупреждения атеросклеротических сосудистых осложнений должен осуществляться контроль не только гликемии, но и других факторов риска. Поэтому пристальное внимание уделяется новым классам сахароснижающих препаратов (ССП) — в частности, ингибиторам натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ2) и агонистам рецепторов глюкагоноподобного пептида‑1 (арГПП‑1), которые в исследованиях показали положительное влияние на сердечно-сосудистые и микроваскулярные исходы. В связи с этим последние российские и зарубежные руководства рекомендуют первоначально выявлять кардиоваскулярные заболевания, хроническую болезнь почек или факторы риска их развития и при выборе терапии отдавать предпочтение именно этим классам лекарственных препаратов.

— Благодаря последним данным проведенные исследования сердечно-сосудистых исходов ССП показали, что теперь, назначая такой препарат, врач имеет возможность не только лечить СД, но и проводить профилактику ССЗ. Не могли бы вы подробно остановиться на вопросах профилактики ССЗ: какие ее виды существуют, в чем их особенности и какие из сахароснижающих препаратов эффективны в отношении первичной и вторичной профилактики ССЗ?

— Несмотря на широкое использование кардиопротекторов с доказанной эффективностью в течение последних 20 лет, СД продолжает вносить свой вклад в смертность по причине сердечно-сосудистых событий. Поэтому актуальным является проведение профилактических мер, направленных на предотвращение развития грозных сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД 2 типа. Важно отметить необходимость проведения не одной только вторичной профилактики, которая подразумевает предупреждение нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или смерти по причине сердечно-сосудистых событий у пациентов с высоким риском их развития на фоне уже имеющегося сердечно-сосудистого заболевания. Не менее важна первичная профилактика, направленная на предупреждение возникновения заболеваний сердечно-сосудистой системы и развития макроангиопатии у пациентов, не имеющих на текущий момент ССЗ. Необходимо понимать, что у пациентов с СД 2 типа без установленных сердечно-сосудистых заболеваний риск развития се‑ рьезных СС‑событий такой же, как у лиц без СД, но с установленным атеросклеротическим ССЗ. Поэтому у пациентов с СД 2 типа, не имеющих на текущий момент ССЗ, одним из важных фокусов в терапии СД является проведение первичной профилактики, направленной на предупреждение заболеваний СС‑системы.

В 2008 году Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) выпустило руководство с требованием ко всем фармацевтическим производителям при регистрации новых сахароснижающих препаратов подтверждать безопасность в отношении сердечно-сосудистых событий. В ходе ряда исследований препаратов классов иНГЛТ‑2 и арГПП‑1 был продемонстрирован определенный потенциал для проведения вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. В 2019 году были представлены результаты исследования REWIND, доказавшего, что применение инновационных классов сахароснижающих препаратов, а именно арГПП‑1 (дулаглутид), позволяет более широко подходить к терапии СД 2 типа, не только безопасно снижая уровень гликированного гемоглобина, но и оказывая положительное влияние на риск развития ССЗ путем как вторичной, так и первичной профилактики.

— Почему важно проводить первичную профилактику ССЗ у пациентов с СД 2 типа?

— Мы можем повлиять на СС‑факторы риска на раннем этапе СД, не дожидаясь развития СС‑осложнений и ухудшения состояния пациента. При первичной профилактике меньшее количество усилий определяет больший результат в плане сохранения здоровья и жизни пациента.

— Очевидно, что пациент с ранее установленным ССЗ имеет очень высокий риск. Вы коснулись темы профилактики у пациентов, еще не имеющих ССЗ. Как в практических условиях оценить риск развития ССЗ, чтобы решить, нужна профилактика или нет?

— Согласно обновленным в 2019 году рекомендациям Европейского кардиологического общества (ESC) и Европейского общества по изучению сахарного диабета (EASD), все больные СД даже в отсутствие дополнительных факторов риска относятся к категории высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска, что определяет необходимость проведения превентивных мер, то есть первичной профилактики.

— Среди большого числа исследований сердечно-сосудистых исходов сахароснижающих препаратов исследование REWIND, в котором изучалось влияние дулаглутида на риск развития сердечно-сосудистых исходов у пациентов с СД 2 типа, занимает особое место. Расскажите подробнее, в чем именно состоит особенность этого исследования и какое значение это имеет для клинической практики?

— REWIND отличает большое количество участников (9901 человек) и значительное время наблюдения — 5,4 года (по сравнению с медианой 1,5–3,8 года в исследованиях других арГПП‑1). Большинство пациентов получали метформин и препараты сульфонилмочевины. Препаратов из новых групп было мало. Важнейшей отличительной особенностью исследования стало подавляющее число пациентов, изначально не имевших сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе (ИМ, ишемический инсульт, нестабильная стенокардия, ишемия миокарда, реваскуляризация ко‑ ронарных или сонных артерий), — 69 %. Таким образом, исследование REWIND отличается от других исследований сердечно-сосудистой безопасности тем, что когорта изучаемых больных фактически сопоставима с амбулаторными пациентами с СД 2 типа, которые встречаются в рутинной клинической практике. А невысокий процент пациентов с установленными ССЗ (31 %) позволяет оценить эффективность препарата при первичной профилактике осложнений СД 2 типа.

— В разных исследованиях сердечно-сосудистой безопасности ССП получены разные значения снижения риска ССЗ. В исследовании REWIND применение дулаглутида позволило снизить относительный риск ССЗ на 12 %. В других исследованиях данный показатель был выше. Как по-вашему, снижение на 12 % риска развития ССЗ в исследовании REWIND — это много или мало? Можно ли сравнивать напрямую результаты исследований по снижению риска между собой?

— Прямое сравнение результатов различных исследований сердечно-сосудистой безопасности является не совсем корректным, так как они имеют существенные отличия по дизайну и популяции включенных пациентов. В некоторых из них более 80 % пациентов имели установленные ССЗ и средний уровень HbA1c около 8,7 %. В REWIND доля пациентов, имевших ССЗ, была существенно ниже (31 %). Все остальные пациенты имели только факторы риска ССЗ. Также существенно ниже был средний уровень HbA1c — 7,3 % (он был приближен к целевому значению). Таким образом, в исследовании REWIND вероятность развития основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий была значительно ниже. Однако, несмотря на это, дулаглутид (Трулисити) достоверно снижал риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий 3-MACE на 12 % по сравнению с плацебо — как в группе пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, так и в группе пациентов с факторами риска, не имевших ССЗ. В то время как в предшествующих исследованиях был получен результат в снижении СС‑риска только у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Для пациентов с факторами риска без установленного ССЗ данных по снижению риска ССЗ получено не было.

— Давайте остановимся подробнее на самом исследовании. У пациентов, включенных в него, исходно средний уровень HbA1c был 7,3 %. Это достаточно хороший показатель контроля гликемии. Изменился ли уровень HbA1c в ходе исследования и как он менялся в течение всего периода наблюдения?

— В исследовании REWIND средний исходный уровень Hb1Ac был близким к целевым значениям и составлял 7,3 %. Несмотря на это, на фоне терапии дулаглутидом выявлено его стойкое снижение, которое сохранялось на протяжении 5,4 года.

— Как изменилась сахароснижающая терапия в группах исследования за 5,4 года и как вы можете прокомментировать эти изменения?

— На старте исследования не было различий в группах по сахароснижающей терапии, а к его концу в группе плацебо отмечалась интенсификация сахароснижающей тера‑ пии, в том числе и инсулинотерапии. Это объясняется положительным и устойчивым влиянием дулаглутида на гликемию в группе пациентов, получавших этот препарат.

— Коснемся темы микрососудистых осложнений. Ранее в исследовании AWARD‑7 были изучены эффективность и безопасность дулаглутида у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) средней и тяжелой степени. Было показано, что у пациентов, получавших дулаглутид (Трулисити), меньше прогрессировало снижение рСКФ, чем в группе инсулина. В последующем, основываясь на этих данных, в инструкции по применению дулаглутида (Трулисити) был сокращен список противопоказаний к его назначению за счет снижения разрешенной границы рСКФ до 15 мл/ мин/1,73. Что показало REWIND в отношении развития микрососудистых осложнений в целом? Подтвердились ли данные нефропротективного действия дулаглутида в REWIND?

— Дулаглутид снижал частоту заранее выбранного составного исхода со стороны почек (впервые развившаяся макроальбуминурия, снижение рСКФ на 30 % или более или постоянная заместительная почечная терапия) с наиболее выраженным влиянием на макроальбуминурию. Дополнительные анализы указывали на то, что снижение частоты исходов со стороны почек обусловлено причинами, которые выходят за рамки влияния дулаглутида на уровень глюкозы и артериального давления, и не зависит от приема ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или блокаторов рецепторов ангиотензина. Независимо от причины эти анализы говорят о том, что применение дулаглутида для снижения концентраций глюкозы у больных СД 2 типа оказывает дополнительное благоприятное действие на почки.

— В диабетологии большой проблемой является приверженность пациента терапии. От этого зависит эффективность проводимого лечения. Мы понимаем, что пациенты с СД 2 типа и высокими СС‑рисками принимают не один препарат. Многие находятся на комплексной терапии множеством препаратов. Как, по вашему мнению, дулаглутид может повлиять на приверженность пациента терапии?

— Действительно, значимой проблемой на пути к улучшению результатов лечения СД 2 типа является недостаточная приверженность пациентов. На эту ключевую составляющую эффективного лечения влияет большое количество факторов: сложность схемы приема, кратность приема, способ введения препарата. Преимуществом дулаглутида является наиболее комфортная кратность использования — один раз в неделю в виде подкожной инъекции, что, несомненно, проще ежедневного введения. Кроме того, дулаглутид выпускается в готовой к применению шприц-ручке. Она очень проста в использовании, имеет прикрепленную и скрытую от глаз пациента иглу. При выполнении инъекций не требуется проводить дополнительных манипуляций с иглой и титрацией дозы препарата. Согласно результатам исследования, проведенного G. Matfin и соавт., 99 % пациентов с СД 2 типа, которые впервые получали инъекционные препараты, имели высокую приверженность терапии при применении шприц-ручки Трулисити. Более 96 % пациентов отметили, что устройство для введения дулаглутида было простым в использовании. Простота и удобство применения дулаглутида позволяют пациенту сохранить привычный образ жизни.

Только при высокой степени приверженности к лечению можно достичь значимого эффекта в терапии СД 2 типа и снизить риск развития осложнений, связанных с ним, в том числе сердечно-сосудистых.

— А есть ли данные о приверженности дулаглутиду в рамках исследования REWIND? Как много пациентов прекратили участие в нем за 5,4 года? Сколько больных завершили исследование, дойдя до последнего визита?

— В исследовании REWIND получены высокие показатели удержания пациен‑ тов на терапии и приверженности к ней: 82 % участников остались на терапии дулаглутидом.

— Повлияли ли результаты REWIND на изменение подходов к терапии СД 2 типа в мире?

— На основании данных, полученных в исследовании REWIND, в декабре 2019 года консенсусом ADA/EASD были внесены изменения в алгоритм ведения пациентов с СД 2 типа. Теперь препараты класса арГПП‑1 могут назначаться с целью снижения риска развития больших сердечно-сосудистых исходов у пациентов с СД 2 типа без диагностированного ССЗ, но с наличием факторов риска. Уровень доказательности использования арГПП‑1 для первичной профилактики самый сильный для дулаглутида, но недостаточный для других арГПП‑1. В феврале 2020 г. в Российской Федерации также зарегистриро‑ вано новое показание для дулаглутида: препарат может быть назначен взрослым пациентам с СД 2 типа не только для контроля гликемии, но и для снижения риска развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений — как в случае имеющихся факторов риска ССЗ, так и при наличии диагностированного ССЗ.

— С учетом данных REWIND и того, что мы сегодня обсудили, кому бы вы порекомендовали дулаглутид?

— Дулаглутид может обоснованно назначаться широкой группе пациентов с СД 2 типа на любом этапе терапии, начиная с дебюта заболевания, независимо от уровня HbA1c, сопутствующей терапии и длительности заболевания с целью как первичной, так и вторичной профилактики развития у них диабетических макро- и микрососудистых осложнений.