Статьи
Сахарный диабет у беременных. Метформин в действии
Сахарный диабет (СД) встречается у беременных с частотой 6–9 %, причем гестационный СД (ГСД) составляет более 90 % подобных случаев. Насколько оправданно применение метформина у таких пациенток?
ГСД и СД 2‑го типа — распространенные проблемы в практике акушера-гинеколога. Их осложнения могут оказывать негативное влияние как на мать (артериальная гипертензия, преэклампсия, повышение риска кесарева сечения), так и на плод (макросомия, дистоция плечиков, респираторный дистресс-синдром, гипогликемия, ожирение и СД).
Для достижения нормогликемии рекомендуют диету и физическую активность, а при отсутствии эффекта традиционно используют инсулин. Однако он требует ежедневных многократных инъекций, может вызывать гипогликемию и обязывает к осторожному обращению. Поэтому в последние годы все большую популярность в терапии ГСД приобретают пероральные сахароснижающие препараты (ПССП), такие как метформин и глибенкламид (глибурид).
ОПЫТ ЛЕЧЕНИЯ МЕТФОРМИНОМ СД 2-ГО ТИПА У БЕРЕМЕННЫХ
Предпочтительное лечение Рекомендации по лечению СД у беременных за последние годы изменились. Было подтверждено, что инсулин, не проникающий через плаценту, имеет установленный профиль безопасности, и потому он считается препаратом первой линии для таких пациенток. Метформин и глибурид также показали относительную безопасность при беременности. Что касается исходов для матери и плода, метформин превосходит глибурид и по профилю безопасности эквивалентен инсулину. Тем не менее назначать его следует с осторожностью, поскольку отсутствуют данные длительных наблюдений за детьми матерей, получавших его во время беременности.
В течение ряда лет применение метформина у беременных ограничивалось конкретными географическими регионами, в частности Южно-Африканской Республикой, но рандомизированное клиническое исследование, проведенное J.А. Rowan с соавт. в 2008 году, изменило медицинскую практику во многих странах. В этом исследовании 751 женщину с ГСД рандомизировали на прием метформина или лечение инсулином. Первичная конечная точка включала совокупность неонатальной гипогликемии (менее 2,6 ммоль/л), респираторный дистресс-синдром, необходимость в фототерапии, балл по шкале Апгар ниже 7 или преждевременные роды (до 37 недель) и не отличалась в двух группах — получавших метформин и инсулин. Вторичные конечные точки, включавшие массу тела при рождении, антропометрические показатели новорожденных и младенцев с массой тела более 90‑й перцентили, также были эквивалентны. Однако показатели более тяжелой гипогликемии (ниже 1,6 ммоль/л) были ниже в группе метформина по сравнению с получавшими инсулин.
Тем не менее важно отметить, что метформин может проникать через плаценту и циркулировать в крови развивающегося плода. Недавние исследования показали, что концентрация препарата в пуповинной крови колеблется от половинной до почти такой же, как и в материнской плазме. Поскольку метформин обладает антипролиферативным и антиапоптическим эффектами, существуют опасения по поводу его использования на ранних сроках беременности, а текущие клинические исследования ограничены размером выборки, отсутствием контроля или коротким периодом наблюдения.
Австралийский опыт
В Северной Австралии распространенность СД 2‑го типа при беременности в 10 раз выше у аборигенок, чем у некоренных австралиек, и использование метформина при беременности здесь — обычная практика.
В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании GRoW оценивали влияние метформина намать и новорожденного в дополнение к рекомендациям по диете и образу жизни беременных с избыточной массой тела и ожирением. Участницы (n = 514) на сроке 10–20 недель беременности с ИМТ 25 кг/м2 или выше были набраны из трех медицинских центров Австралии и случайным образом распределены (1:1) на принимающих метформин (в максимальной дозе 2000 мг в день) или плацебо. Первичной конечной точкой была доля детей с весом при рождении более 4000 г. Вторичные конечные точки включали увеличение массы тела и здоровье матери, рацион ее питания, физическую активность, результаты беременности и родов, качество жизни и эмоциональное благополучие женщины, а также здоровье детей после рождения.
Средний гестационный срок при вступлении в исследование составлял 16–29 недель, а средний ИМТ — 32 кг/м2 (28,90–37,10 кг/м2). Не отмечалось значимого различия в пропорции младенцев с массой тела при рождении более 4000 г: 40 (16 %) в группе метформина против 37 (14 %) в группе плацебо. У получавших метформин средняя еженедельная прибавка в весе была ниже (скорректированная средняя разница от –0,08 кг, 95 % ДИ от –0,14 до –0,02; p = 0,007), как и набор массы тела был ниже рекомендованного (95 % ДИ 1,10–1,94; р = 0,008).
Общее увеличение веса во время беременности, исход ее и родов, питание, физическая активность, качество жизни и эмоциональное благополучие матерей между группами существенно не различались. Почти одинаковое число женщин в обеих группах (76 % в группе метформина и 73 % в группе плацебо) сообщили о побочных эффектах, включая тошноту, диарею и рвоту. Произошло два мертворождения в группе плацебо и одно — в группе метформина. Для беременных с избыточной массой тела или ожирением метформин, назначаемый в дополнение к рекомендациям по диете и образу жизни на сроке 10–20 недель, не ухудшил результаты беременности и родов. Метаанализ двух рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), проведенных в 2019 г., подтвердил, что метформин снижает прибавку в весе у беременных с ожирением.
Метформин может быть адъювантной терапией к существующим антенатальным стратегиям у беременных с избыточным весом, направленным на снижение выработки в печени глюкозы, улучшение ее усвоения клетками гладких мышц и, следовательно, метаболического контроля в период гестации.
Смена стандартов
J.M. Dodd с соавт. (2018) провели поиск в базах данных Кокрейновской библиотеки, Международной платформырегистрации клинических исследований (ICTRP) Всемирной организации здравоохранения. Ни в одном из исследований не было анализа историй женщин с ИМТ от 25 до 29,9 кг/м2, поэтому не оценивалось применение метформина у полных пациенток. Все исследования представляли собой РКИ, в которых метформин сравнивали с плацебо (и то и другое будущие мамы получали с начала II триместра беременности). Дозы варьировали от 0,5 г 2 раза в день до 3,0 г в день. Первичной конечной точкой одного из РКИ была масса тела младенцев более 90‑й перцентили. Женщины, принимавшие метформин или плацебо, имели аналогичный риск рождения крупного для гестационного возраста ребенка. У получавших метформин может наблюдаться несколько меньший прирост веса во время беременности (средняя разница 2,60 кг; 95 % ДИ 5,29–0,10; три исследования; 899 женщин; низкий уровень доказательности).
Метформин может незначительно влиять на снижение риска развития гестационной гипертонии и преэклампсии. В одном из исследований сообщалось о нежелательных явлениях (НЯ) у получавших метформин по сравнениюс группой плацебо (боль в голове или животе, диарея). При рассмотрении отдельных НЯ у получавших метформин вероятность диареи была выше, чем в группе плацебо. Других различий между группами метформина и плацебо для вторичных конечных точек у матери, включая частоту кесарева сечения, роды на сроке до 37 недель беременности, дистоцию плечиков, разрыв промежности или послеродовое кровотечение, не отмечалось. Что касается исходов у детей, то разница в весе при их рождении была незначительной или отсутствовала. В этом обзоре не выявлялось других важных различий для вторичных конечных точек у детей (гипогликемия, гипербилирубинемия, мертворождение и смерть новорожденного).
МЕТФОРМИН — ПЕРВАЯ ЛИНИЯ ТЕРАПИИ ГСД
Необходимость в большом количестве инъекций инсулина вызывает массу неудобств у женщин с ГСД, отсюда у ученых и клиницистов повышенное внимание к метформину. Если ранее золотым стандартом считался инсулин, то теперь Национальный институт здравоохранения и качества медицинской помощи Великобритании рекомендует метформин как препарат первой линии выбора при лечении ГСД, что обосновано рядом исследований.
S.J. Christian с соавт. (2018) оценили безопасность и эффективность использования метформина в сравнении с инсулином у 121 женщины с ГСД на Ближнем Востоке. У 107 из них роды были срочными. 90 (84 %) беременных получали метформин, 32 % будущих матерей потребовалось дополнительное лечение инсулином. Наблюдалась значительная разница в весе (в среднем 207 г; р = 0,04) при рождении детей в пользу метформина по сравнению с группой инсулина. Значимой разницы в материнской или неонатальной заболеваемости между группами отмечено не было. Таким образом, метформин был признан безопасным, практичным и экономически эффективным препаратом для данной когорты.
Его эффективность в регулировании уровня гликемии и исходов у плода при ГСД сравнивали с таковой у инсулина N. Ghomian с соавт. (2019). Это РКИ включало 286 беременных с диагнозом ГСД, установленным на 24–28‑й неделе гестации. Участниц РКИ случайным образом разделили на две группы по 143 женщины: первая получала инсулин, другая — метформин. Возраст матери, ИМТ, СД в семье в анамнезе, предыдущий анамнез ГСД, уровень гликемии натощак, одно- и двухчасовая постпрандиальная гликемия и тест толерантности к глюкозе до лечения статистически не различались между группами. Постпрандиальная и тощаковая гликемия, уровни HbA1c также не продемонстрировали значимых различий после завершения курса лечения. То же самое относится к методу родоразрешения, причинам кесарева сечения, травмам при рождении, оценке по шкале Апгар, массе тела при рождении, госпитализации в отделение интенсивной терапии новорожденных и гипогликемии у них. Таким образом, метформин можно рекомендовать в качестве эффективной замены инсулина при лечении ГСД.
ДВОЙНОЕ НАЗНАЧЕНИЕ: МЕТФОРМИН ПРИ СПКЯ У БЕРЕМЕННЫХ
У женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) высок риск осложнений беременности. Анализ двух РКИ, в которых сравнивали метформин с плацебо у беременных с СПКЯ, показал значительное снижение частоты поздних выкидышей и преждевременных родов в группе метформина. Целью еще одного РКИ, проведенного в 14 стационарах Норвегии, Швеции и Исландии, была проверка гипотезы о том, что метформин предотвращает поздний выкидыш и преждевременные роды у женщин с СПКЯ. В исследование включались беременные с СПКЯ в возрасте 18–45 лет. Участницы были случайным образом распределены (1:1) в группы метформина или плацебо (244 и 243 пациентки соответственно). Метформин (500 мг 2 раза в день) или плацебо назначались в течение первой недели лечения, со второй недели до родов доза препарата составляла 1000 мг 2 раза в день. Первичной конечной точкой была совокупная частота поздних выкидышей (между 13‑й и 22‑й неделями) и преждевременных родов (между 23‑й и 36‑й неделями). Вторичные конечные точки включали частоту ГСД, преэклампсию, гестационную гипертонию и поступление новорожденного в отделение интенсивной терапии. Исследование проводилось с 2012 по 2017 год. Поздний выкидыш и преждевременные роды произошли у 12 (5 %) из 238 женщин в группе метформина и у 23 (10 %) из 240 беременных в группе плацебо. Не было выявлено существенных различий во вторичных конечных точках, включая частоту ГСД — 60 (25 %) из 238 женщин в группе метформина против 57 (24 %) из 240 участниц в группе плацебо. Не отмечалось существенных различий между группами в отношении серьезных побочных эффектов ни у матерей, ни у детей.
В последующем объединенном анализе данных из представленного исследования и двух предыдущих РКИ у 18 (5 %) из 397 женщин произошел поздний выкидыш или преждевременные роды в группе метформина по сравнению с 40 (10 %) из 399 женщин в группе плацебо. Авторы предположили, что у беременных с СПКЯ лечение метформином с конца I триместра до родов может снизить риск позднего выкидыша и преждевременных родов, но не предотвращает развитие ГСД.
В 2014 году был проведен метаанализ, посвященный применению метформина у 351 женщины с СПКЯ. При лечении метформином роста числа врожденных аномалий не отмечалось. В ряде других исследований у женщин с СПКЯ, получавших метформин, общая частота основных аномалий составила 0,6 % в выборке из 517 пациенток, прекративших его прием после зачатия или диагностики беременности, и 0,5 % — в выборке из 634 женщин, получавших метформин в течение I триместра беременности. Использование препарата, по-видимому, является нейтральным в отношении частоты выкидышей, хотя ряд исследователей сообщают о снижении их количества, особенно при комбинации с кломифеном, применяемым для индукции овуляции, по сравнению с плацебо.
ВОЗМОЖНОСТИ МЕТФОРМИНА У БЕРЕМЕННЫХ С СД 1-ГО ТИПА
Гликемический контроль у беременных с СД 1‑го типа обеспечивается только инсулином, и частота неблагоприятных перинатальных исходов остается высокой. Растет доказательная база безопасности использования метформина в период гестации. Тем не менее такие исследования у беременных с СД 1‑го типа отсутствуют. F. Ping с соавт. (2019) оценивали метаболический контроль и перинатальные исходы у 38 беременных с СД 1‑го типа в китайской популяции и изучали роль метформина с 2006 по 2018 год. Ретроспективно оценивали перинатальные исходы у пациенток с СД 1‑го типа, которым добавляли метформин в качестве дополнительного лечения, и у тех, кто остался исключительно на инсулинотерапии. Избыточный вес был обычным явлением (35,1 %) у беременных с СД 1‑го типа. Во время беременности доза инсулина увеличивалась в среднем на 35,30 ± 22,60 ЕД/сут. Частота кесарева сечения была высокой (65,8 %), а основной его причиной оказывалась макросомия плода. Снижение уровня HbA1c в группе «метформин — инсулин» было более выраженным, чем у получавших только инсулин (–1,47 ± 1,17 % против –0,90 ± 1,13 %; р = 0,05). Это инновационное исследование позволило предположить, что метформин безопасен и может способствовать улучшению гликемического контроля у беременных с СД 1‑го типа.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, за последнее десятилетие значительно возросло использование метформина во время беременности при СД в разных странах. Препарат стоит недорого и прост в применении, а также имеет явные преимущества в качестве лечения гипергликемии во время беременности. В то же время клиницисты с настороженностью относятся к потенциальным неблагоприятным последствиям лечения метформином беременных с СД для ребенка в долгосрочной перспективе.
КОММЕНТАРИЙ ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА
Статья носит информационный характер и не является рекомендациями.
Обновленное Руководство ACOG по гестационному диабету (2023) содержит следующую информацию:
• Если пациентка не может принимать инсулин или отказывается от него, можно использовать метформин.
• Необходима консультация по рискам метформина, включая плацентарный переход и отсутствие долгосрочных исследований на потомстве.
Может быть связано с преждевременными родами.
• Начальная доза: 500 мг на ночь в течение 1 недели, увеличить до 500 мг два раза в день.
Проверьте базовый уровень креатинина.
• Побочные действия включают боль в животе и диарею — рекомендуется принимать во время еды.
• Максимальная доза составляет 2500–3000 мг в день, разделенных на два или три приема.
Руководство NICE (обновление 2020 г.) предлагает иную последовательность принятия решения:
• Если в течение 1–2 недель не удается достичь целевых показателей уровня глюкозы в крови при изменении диеты и физических упражнений, предложите метформин.
• Если метформин противопоказан или неприемлем для женщины, предложите инсулин.
Согласно Клиническим рекомендациям «Гестационный сахарный диабет» РОАГ и РАЭ (2020, проект 2024):
• Не рекомендуется применение пероральных сахароснижающих препаратов беременным с ГСД с целью предупреждения неблагоприятного воздействия данных препаратов на плод. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
• Комментарии. Если до беременности у женщины было выявлено нарушение гликемии натощак или нарушенная толерантность к глюкозе, в связи с чем был назначен метформин, то препарат необходимо отменить при выявлении беременности. Прием метформина в ранние сроки беременности не является показанием к прерыванию беременности.