Проблема образований надпочечников относится к числу междисциплинарных. Кто должен заниматься такими пациентами? Онкологи? Эндокринологи? Хирурги? Врачи общей практики? Те и другие вместе? Всем понятно, что совместное ведение больного предпочтительнее, но, как это часто бывает, у семи нянек дитя (в данном случае пациент) без глаза, то есть без должного внимания. Почему так происходит? Да потому, что данная патология встречается весьма редко. Не только практические врачи, но и специалисты — эндокринологи и онкологи — не слишком хорошо осведомлены о ней. Предлагаем вам расширить знания в данной области.

ПРОБЛЕМА В ЦИФРАХ

Образования надпочечников, случайно обнаруженные при визуальном исследовании, проводившемся по причинам, не связанным с их патологией, носят название «инциденталомы» (ИН). Образования менее 1 см к категории ИН не относятся, а дополнительные диагностические тесты рекомендуются лишь при объемных процессах, превышающих данный размер, и при отсутствии клинических признаков гормональной активности. Быстрое развитие технологий визуализации в последние годы существенно повысило шансы на обнаружение даже столь малых образований.

Распространенность ИН в популяции составляет от 1,0 до 8,7 % и увеличивается с возрастом, гендерные различия отсутствуют. В стационары Италии ежегодно госпитализируют около 1,45 млн пациентов, у 58 тыс. из них выявляют ИН. Ряд авторов полагают, что распространенность ИН несколько выше заявленной — начинается с 3 % и увеличивается до 10 % у пожилых людей. У 15 % пациентов с ИН выявляются признаки их гормональной активности. Хотя данная патология встречается редко, ее клиническое и экономическое бремя не так уж мало, а вопросы длительного динамического наблюдения пока остаются без ответа.

В 80–89 % случаев в надпочечниках обнаруживаются гормонально неактивные (ГНОН) и доброкачественные образования, до 20 % оставшихся образований соответственно гормонально активны. Еще в 1–2 % случаев надпочечник оказывается местом метастазирования злокачественных новообразований (ЗНО) другой локализации.

Если у пациента ранее выявлялись ЗНО той или иной локализации, вероятность того, что ИН окажется метастазом рака, составляет почти 50 %. Так, адренокортикальная карцинома (АКК) встречается в 4–5 % случаев, но прогноз неблагоприятен, потому что обычно ее обнаруживают в далеко зашедшей стадии, а рецидив АКК — довольно распространенное явление. В надпочечник часто метастазирует рак легких, почек, толстой кишки, молочной железы, пищевода, поджелудочной железы, печени или желудка. Метастатические поражения, как правило, неоднородны по структуре, имеют края неправильной формы и являются двусторонними в 10–15 % случаев.

ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ

Каждая ИН требует подробной гормональной, биохимической и визуальной оценки с учетом возможности ложноположительных и ложноотрицательных результатов. Важно оптимизировать процесс обследования, снизив число ненужных и повторяющихся в динамике тестов и отказавшись от неоправданно глубокой диагностики.

Национальное многоцентровое исследование, проведенное в Японии с 1999 по 2004 год, включало анализ 3672 случаев ИН. Средний размер ИН составил 3,0 ± 2,0 см. Диаметр образований оказался значимо бо́льшим у пациентов с верифицированными адренокортикальными карциномами, феохромоцитомами, развернутым синдромом Кушинга, миелолипомами, метастазами рака, кистами и ганглионевромами. 50,8 % всех ИН были представлены нефункционирующими аденомами, в то время как у 10,5 % пациентов с ИН выявлялся субклинический гиперкортицизм, у 3,6 % — развернутый синдром Кушинга, у 8,5 % — феохромоцитома и 5,1 % — синдром Конна. Адренокортикальный рак имел место в 1,4 % случаев.

Взаимосвязь между ИН и риском летального исхода у пациентов без анамнеза заболеваний надпочечников изучалась в ретроспективном когортном исследовании (2005–2010 годы). Из 42 575 взрослых, которым делали КТ брюшной полости, у 969 выявлены ИН. 2907 человек составили группу контроля (отсутствие ИН по результатам КТ). Все 3876 субъектов вошли в анализ выживаемости, медиана наблюдения составила 8,9 года. Смертность от всех причин оказалась значительно выше среди пациентов с ИН (353/969; 36,4 %) по сравнению с группой контроля (919/2907; 31,6 %); разница в 7,6 на 1 тысячу человеко-лет. Наличие ИН ассоциировалось с высокой частотой злокачественных новообразований, сахарного диабета (СД), сердечной недостаточности, патологии периферических сосудов, почек и хронических заболеваний легких. Таким образом, ИН, ассоциируясь с повышенным риском летального исхода, могут представлять собой клинически ценный биомаркер. Основная цель визуализирующих исследований при ИН состоит в своевременном выявлении злокачественных опухолей. Для определения характеристик новообразований используют КТ, магнитно-резонансную томографию (МРТ) и, при необходимости, ряд радиоизотопных исследований. Шкала линейного ослабления излучения, применяемая при КТ и измеряемая в единицах Хаунсфилда (ЕХ), считается лучшим способом дифференцировки доброкачественных и злокачественных образований надпочечников. В качестве диагностического критерия доброкачественного образования при КТ без контрастного усиления используется коэффициент ослабления ≤ 10 ЕХ (специфичность критерия — 71–79 % при чувствительности 96–98 %).

Хотя биохимические и визуализирующие исследования для выявления бессимптомного гиперкортицизма, альдостеронизма, феохромоцитомы и ЗНО должны проводиться у всех пациентов с ИН, необходимость комплексного обследования возникает не всегда. Так, для диагностики миелолипомы достаточно проведения КТ (плотность образования в данном случае не превышает 30 ЕХ).

МЕЖДУ ЗЛОМ И ДОБРОМ

Для выявления предикторов злокачественности ИН проводился ретроспективный анализ 10‑летнего наблюдения за 96 пациентами. Распространенность рака надпочечников в этом исследовании составила 8 %. А в качестве предикторов злокачественности выступали размер опухоли, относительный процент вымывания контраста менее 40 %, повышенный уровень свободного кортизола мочи и дигидроэпиандростерон-сульфата, а также молодой возраст. 66 пациентам выполнялась адреналэктомия, 30 наблюдались в динамике. КТ-характеристики в виде большого размера, высокой плотности и гетерогенности образования в значительной степени ассоциировались со злокачественным ростом. Тем не менее алгоритм стратификации риска, использующий лишь такие параметры, как размер и плотность, может быть недостаточно эффективным для выявления злокачественных новообразований меньшего объема.

Доброкачественная аденома надпочечника наиболее вероятна, если:

• однородная структура органа демонстрирует низкую плотность (верхнее пороговое значение 10 ЕХ) на КТ без контрастирования;
• абсолютное усиление вымывания превышает 60 % и (или) относительное усиление превосходит 40 % при КТ с контрастированием.

Если аденому надпочечника нельзя достоверно верифицировать на основании этих критериев, следует оценить другие характеристики визуализации, предполагающие выявление кисты или миелолипомы. Несмотря на неспецифичность и существующие ограничения, важную роль для дифференциации доброкачественных и злокачественных поражений играет позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с КТ (ПЭТ-КТ) с введением 18F-фтордезоксиглюкозы (большее поглощение радиофармпрепарата отмечается при раке). Если клинический и (или) гормональный скрининг указывает на феохромоцитому, необходима дополнительная диагностика в виде ПЭТ-КТ с 18F-дигидроксифенилаланином или сцинтиграфия с 123I-метайодбензилгуанидином.

РАЗМЕР ИМЕЕТ ЗНАЧЕНИЕ

Образования надпочечников могут расти у 5–20 % пациентов в течение 4 лет с момента первоначального выявления. Рост ИН должен ориентировать клиницистов на поиск злокачественного поражения и порой требует аспирационной биопсии. Ее чувствительность и специфичность при диагностике ЗНО у пациентов с ИН составляют от 81 до 96 % и от 99 до 100 % соответственно. Однако потребность в аспирационной биопсии существенно снизилась в связи с усовершенствованием методов визуализации. Тонкоигольная биопсия образования надпочечника показана для дифференциальной диагностики метастатической опухоли при отсутствии признаков метастазов иной локализации у пациентов с раком легких, молочной железы, почек или меланомой.

Ретроспективный анализ 1941 пациента с ИН, проведенный китайскими исследователями, подтвердил, что при образовании крупнее 6 см частота рака резко возрастала, а многофакторный логистический регрессионный анализ продемонстрировал, что размер опухоли имел сильную корреляцию с развитием злокачественности. Диаметр свыше 4 см оказался значимым дифференциально-диагностическим признаком, позволявшим с высокой долей вероятности отличить злокачественную опухоль от доброкачественной (чувствительность — 89,19 %, специфичность — 69,91 %). У 140 пациентов наблюдалось двустороннее поражение надпочечников. В этом случае диагностической границей между добром и злом служил размер образования свыше 46 мм (чувствительность — 88,2 %, специфичность — 95,5 %).

ГНОН размером 4 см или менее подлежат динамическому наблюдению (КТ плюс оценка гормональной функциональности). Риск роста ГНОН через 1, 2 и 5 лет составляет 6, 14 и 29 %, а вероятность появления гормональной активности — 17, 29 и 47 % соответственно. Частота возникновения развернутого синдрома Кушинга составляет менее 1 %, а бессимптомного гиперкортицизма — может достигать 11 %. Относительно крупное образование (более 3 см) имеет более высокий потенциал бессимптомной гиперсекреции гормонов, достигающий пика спустя 3–4 года от момента выявления.

ИЗБЫТОЧНОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ

Доброкачественные аденомы надпочечников редко становятся злокачественными, а превращение гормонально неактивной аденомы в функционирующую не создает серьезных проблем в тактике лечения. Однако существуют противоречия в рекомендациях по дальнейшему наблюдению за такими пациентами.

Учитывая рост расходов на здравоохранение, возможные ложноположительные результаты и риск, связанный с облучением при КТ-сканировании, необходимо отказаться от повторных обследований в тех случаях, когда в них нет необходимости. Особенно если речь идет об образовании надпочечников менее 2 см и плотности менее 10 ЕХ при КТ-сканировании. Повторная визуализация таким пациентам не нужна, а если размер образования остается неизменным в течение года, дальнейшее наблюдение также нецелесообразно.

При образованиях надпочечников меньше 4 см с плотностью более 10 ЕХ повторная визуализация проводится через 3–6 месяцев после первоначального обследования и затем ежегодно в течение 1–2 лет. А что же дальше? Согласно рекомендациям Европейского общества эндокринологии и Европейской сети по изучению опухолей надпочечников, если образование меньше 4 см и налицо четкие признаки доброкачественности при первичном обследовании, в проведении дальнейшей КТ-визуализации необходимости нет.

Анализ историй болезни 77 пациентов с ИН диаметром 1–6 см, у которых КТ и гормональные исследования проводились каждые 1–2 года в течение 1–13 лет, позволил предположить, что вероятность трансформации ГНОН в гормонально активную аденому составляет 3,8 % через год и 6,6 % — через 5 лет. У большинства пациентов выявляется бессимптомный гиперкортицизм. Относительно крупные образования (более 3 см) с высокой вероятностью могут вызывать бессимптомную гиперсекрецию гормонов, достигающую пика через 3–4 года. Таким пациентам целесообразно проводить ежегодные гормональные тесты на протяжении как минимум 5 лет с момента первоначального обнаружения ИН.

Оценка частоты выявления ЗНО при случайно обнаруженной двусторонней гиперплазии или двусторонних же образованиях надпочечников показала, что при среднем размере образования 1,8 см (от 0,7 до 4,9 см) не наблюдалось случаев рака или его метастазов. У 111 из 113 пациентов не отмечался рост образования при последующем обследовании. У одного больного увеличение составило 26 % за 8,1 года, у другого — 59 % за 12,4 года! Из ИН, выявленных на КТ, 73 представляли собой аденомы надпочечников и две — миелолипомы. В 60 случаях выявления на КТ сомнительных признаков злокачественности ни одно из образований не трансформировалось в рак, поэтому необходимость повторной инструментальной визуализации таких поражений поставлена под сомнение.

КОНСЕРВАТИВНЫЙ ПОДХОД

Международные рекомендации по ведению пациентов с ИН становятся все более консервативными. Это не удивительно! Ведь они основываются на растущем объеме данных о низкой вероятности трансформации таких образований в гормонально активные или злокачественные. Так, в Новой Зеландии 3 года наблюдали за 101 пациентом с первоначально выявленными доброкачественными ГНОН или с субклиническим гиперкортицизмом. Размеры большей части ИН оставались неизменными или уменьшались при повторной визуализации. Лишь у 5 % пациентов образования увеличились более чем на 5 мм. У 92 больных исходно диагностировали ГНОН, а у 9 — субклинический гиперкортицизм. Через 3 года у 5 из 9 пациентов с субклиническим гиперкортицизмом уровень кортизола нормализовался (44 %), а у пяти развился развернутый синдром Кушинга (5 %). Это исследование продемонстрировало низкую вероятность развития гормональной активности или злокачественной опухоли в процессе динамического наблюдения, что предполагает более консервативный подход к ведению пациентов с ИН.

Предложения по дальнейшему наблюдению за пациентами с доброкачественными или гормонально неактивными образованиями надпочечников основываются на разрозненных исследованиях. Американская ассоциация хирургов-эндокринологов, Американская ассоциация клинических эндокринологов и Европейское общество эндокринологии разработали согласованные рекомендации по визуализации, функциональной оценке и наблюдению за пациентами с ИН. Эти рекомендации предусматривают регулярное определение уровня кортизола и катехоламинов у всех пациентов и выборочное — альдостерона у больных с артериальной гипертензией (АГ). Повторная визуализация при подозрении на рак необходима в случае неопределенного злокачественного потенциала при первичном обнаружении ИН.

При анализе результатов 5063 КТ брюшной полости, выполненных с 2011 по 2014 год у 4678 пациентов, у 209 (4,5 %) из них выявлены образования надпочечников. 87 (1,9 %) пациентов были включены в анализ; больные со злокачественными образованиями надпочечников или с подозрением на них исключались из исследования. У большинства пациентов выполнялась КТ с контрастным усилением (57/87; 65,6 %). У 19 из 30 пациентов при проведении КТ без контрастного усиления выявили образования плотностью менее или равной 10 ЕХ, что свидетельствует о доброкачественности процесса. У 46 из 67 (69 %) пациентов с сомнительными признаками злокачественности (плотность более 10 ЕХ) выполнялась повторная визуализация. Проведенное исследование продемонстрировало необходимость междисциплинарного подхода к наблюдению пациентов с ИН путем взаимодействия между эндокринологами, хирургами и врачами общей практики.

Европейское общество эндокринологии опубликовало рекомендации по ведению пациентов с ИН (2017 год). Эти рекомендации призывают воздержаться от повторного гормонального исследования у пациентов с ИН с нормальным уровнем гормонов при первоначальной верификации образования. Рекомендации также содержат пункт о нецелесообразности визуализации образований размером менее 4 см и при явных признаках доброкачественности. Однако сегодня нет достаточных доказательств нецелесообразности динамического биохимического и морфологического наблюдения за пациентами с ИН даже при изначально выявленных доброкачественных и гормонально неактивных образованиях надпочечников, поэтому желательно оценивать структурные признаки и уровень гормонов по крайней мере в течение 5 лет.

Обобщив рекомендации, предложенные Американской ассоциацией клинических эндокринологов, Американской ассоциацией хирургов-эндокринологов, Национальным институтом здоровья США, исследователи пришли к выводу, что при образованиях менее 4 см требуются повторные КТ-визуализации через 6 месяцев в течение максимум 2 лет и ежегодные гормональные тесты на протяжении 4–5 лет.

Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов отвергают целесообразность динамического наблюдения при низкоплотных гормонально неактивных опухолях, по данным первичной КТ. В этих случаях также не показан мониторинг гормональной активности. Исключение составляют новые клинические проявления (развитие или клиническое прогрессирование АГ, СД, ожирения и остеопороза), о чем необходимо предупредить пациента. При неопределенном злокачественном потенциале образования требуется контроль размеров через 3–6 месяцев. При увеличении максимального размера опухоли за короткий период на 5 мм или росте объема опухоли на 20 % необходимо рассмотреть вопрос об оперативном лечении. При субклиническом синдроме Кушинга показаны ежегодный контроль уровня кортизола и мониторинг коморбидных состояний (АГ, СД, ожирения, остеопороза).

Таким образом, тактика диагностики, наблюдения и ведения пациентов с новообразованиями надпочечников у разных исследователей практически одинакова. Вопросы лечения пациентов со злокачественными и гормонально-активными образованиями решены, но результаты длительного наблюдения за больными с доброкачественными ГНОН пока отсутствуют. Темой для дискуссий остается также специальность врача, обеспечивающего дальнейшее наблюдение за пациентом (эндокринолог, врач общей практики, онколог, хирург). Вероятно, создание единого регистра больных с образованиями надпочечников даже в пределах крупного мегаполиса позволит определиться с периодом их наблюдения и тактикой дальнейшего ведения.

Список литературы находится в редакции