На IV Международном форуме онкологии и радиотерапии For Life-21 («Ради жизни-21») большое внимание уделялось новым опциям лечения злокачественных новообразований. Главный редактор нашей газеты доктор медицинских наук Николай Владимирович Жуков представил доклад стратегической направленности, в котором рассмотрел место новых опций в терапии онкологических заболеваний и остановился на вопросе о том, может ли (и должна ли) ценность жизни, добавленной за счет их использования, зависеть от диагноза, пола, возраста и других факторов.

ОДИН НА ВСЕХ 

Николай Владимирович начал свое выступление с  констатации всем известного факта: лечение онкологических заболеваний сегодня ведется согласно клиническим рекомендациям, основанным на  результатах клинических исследований. Позиция составителей рекомендаций базируется на  доказательствах эффективности, ведь врачу, назначающему терапию, важно знать, что пациент получит преимущества от лечения. И, на первый взгляд, врачу при принятии решения должно быть все равно, какой у  пациента диагноз (пол, возраст и т.д.), если речь идет о  равном доказанном выигрыше от лечения и подобный подход включен в  клинические рекомендации. Однако действительно  ли все диагнозы для  нас равнозначны и  всегда ли одинаковый по величине выигрыш для пациента ведет к принятию одинаковых решений? 

ЧУЖОЙ СРЕДИ СВОИХ? 

Спикер предположил, что если задать аудитории химиотерапевтов вопрос, насколько важно и нужно назначать трастузумаб в адъювантных схемах лечения HER2-позитивного рака молочной железы (РМЖ), то будет получен однозначно утвердительный ответ. Нужно ли включать оксалиплатин в  адъювантное лечение колоректального рака (КРР) III стадии? Даже не особо помня детали первичных исследований, химиотерапевт ответит: да, ведь это стандарт терапии в данной клинической ситуации (а значит, он точно однозначно доказан, раз уж вошел в рекомендации). Действительно, преимущество общей выживаемости (ОВ) через 10 лет лечения при включении оксалиплатина составляет 4 %. И при лечении метастатической болезни привычных заболеваний применяются приблизительно такие же, а иногда даже более мягкие подходы для внедрения новых препаратов в клиническую практику. Так, ингибиторы циклин-зависимых киназ (CDK) 4/6 были адаптированы для лечения люминального РМЖ лишь на основании данных об увеличении выживаемости без прогрессирования (ВБП), пусть и очень выраженном, но задолго до получения данных о продлении ОВ. Необходимо признать, что при лечении болезней, которые привычны для химиотерапевта (а  значит, важны с его точки зрения), даже когда выигрыш невелик и касается не ОВ или ВБП, а второстепенных показателей, это все равно приводит к быстрому внедрению препаратов в широкую клиническую практику.

Но что происходит, если речь идет о непривычной болезни — не обязательно редкой, но такой, которую раньше химиотерапевт по какойто  причине не  лечил (или  лечил нечасто)? Например, что знают врачи химиотерапевтического направления об  антиандрогенных препаратах нового поколения для  лечения рака предстательной железы (РПЖ), а  если даже слышали о них — насколько придают значение полученной информации и  готовы использовать ее в повседневной практике? Увы, как показывают наблюдения, зачастую даже очень большой выигрыш в ОВ (а именно такой и обеспечивают антиандрогены 2-го поколения по данным многочисленных и уже достаточно давно озвученных исследований) не приводит к реакции даже близкой к той, которая наблюдалась бы при подобной магнитуде выигрыша при РМЖ или меланоме, например.

Почему же так происходит? Дело в том, что РПЖ длительное время курировали исключительно онкоурологи, назначавшие в том числе и антигормональную терапию, а в руки химиотерапевтов попадали единичные пациенты, чаще всего на  финальных стадиях заболевания. Болезнь воспринималась химиотерапевтами как  «чужая», то есть непрофильная, ею было кому заниматься. Более того, за это время онкоурологи накопили достаточно большой арсенал знаний, для освоения которого требуется время, и, пока у болезни имелись другие кураторы, у химиотерапевтов не  было особой необходимости, да и желания тратить часы и усилия на изучение всей этой информации. Николай Владимирович признался, что до недавнего времени и  сам подсознательно пропускал сведения, касавшиеся лечения РПЖ, понимая, что либо нужно изучать вопрос с нуля, либо оставлять его на откуп коллегам-онкоурологам.

Но  сегодня идет транзит всей лекарственной терапии (в том числе и РПЖ) химиотерапевтам. И в случае РПЖ это происходит вместе со всем накопленным багажом знаний и терминологией, непривычной для многих врачей, но необходимой не только для того, чтобы изучать новые методы лечения, но и даже для того, чтобы понять базовые основы лечения этого заболевания. Андроген-депривационная терапия (АДТ), кастрационно-резистентный РПЖ (КРРПЖ), неметастатический КРРПЖ (нмКРРПЖ), безметастатическая выживаемость, выживаемость до симптомного ухудшения, биохимический рецидив, время удвоения простатического специфического антигена (ПСА)  — азбука, которая хорошо известна онкоурологам, но вызывает вопросы у  химиотерапевтов. Быстро вникнуть и все правильно понять сразу вряд ли удастся, но  нужно хотя  бы начать разбираться — и, возможно, при этом на помощь придут аналогии с другими заболеваниями.

К счастью, подобный опыт у нас уже есть, и далеко не все термины даже в отношении привычных болезней все поняли сразу. Когдато нам тоже потребовалось некоторое время, чтобы осознать: менопауза  — это не  просто прекращение менструаций, а  прекращение гормон-продуцирующей функции яичников (что в ряде случаев надо доказывать лабораторными анализами). Теперь химиотерапевтам необходимо усвоить, что КРРПЖ — это не просто опухоль, которая прогрессирует на  фоне АДТ. Мы прежде всего должны убедиться, что  за  счет АДТ достигнут и  поддерживается кастрационный уровень тестостерона (менее 50 нг/дл), в противном случае речь идет о неадекватной АДТ, а не о резистентности к ней. Да и сам КРРПЖ — далеко не однородная ситуация, так как включает весьма разные варианты прогрессирования. Это нмКРРПЖ (прогрессирование на фоне адекватной АДТ проявляется только ростом уровня ПСА, при визуализации опухолевые очаги не выявляются) и метастатический КРРПЖ (мКРРПЖ: прогрессирование на фоне АДТ выражается в появлении метастазов de novo или  происходит у  больных с уже имевшимися отдаленными метастазами).

СМЕНА ПАРАДИГМЫ 

Когда химиотерапевт начинает задумываться над этим вопросом, возникает закономерное сомнение в правильности самого определения нмКРРПЖ. Ведь, несмотря на то что прогрессирование на  фоне АДТ выявляется только по уровню ПСА и макроскопически опухолевые очаги на момент обследования не определяются, у 100 % пациентов с нмКРРПЖ все же есть источник секреции ПСА, т.е. опухолевый процесс и/или микрометастазы. И тогда становится понятной цель раннего химиотерапевтического лечения нмКРРПЖ. По аналогии с адъювантными схемами лечения РМЖ цель состоит в элиминации или выраженной супрессии диссеминированных по  организму опухолевых клеток и предотвращении реализации микрометастазирования в  полноценную макроболезнь, которая может оказаться фатальной для пациента. Только при нмКРРПЖ, в отличие от привычной нам адъювантной химиотерапии (ХТ), у 100 % пациентов совершенно точно есть точка приложения для действия лекарственного препарата — это отражает и подтверждает повышение уровня ПСА. И еще один плюс: если наше лечение будет неэффективно, мы, скорее всего, узнаем об этом задолго до  появления метастазов опять-таки благодаря маркерному увеличению уровня ПСА.

До  2019  года в  арсенале химиотерапевтов, по сути, отсутствовали дополнительные к продолжению АДТ опции лечения нмКРРПЖ до появления метастазов. В итоге все пациенты, несмотря на явное свидетельство прогрессирования опухоли (рост уровня ПСА), просто продолжали АДТ вплоть до развития метастазов, после чего им назначались препараты, одобренные для лечения мКРРПЖ.

В 2019 году ситуация изменилась благодаря выходу на арену борьбы с нмКРРПЖ антиандрогенных препаратов 2-го поколения, показавших драматическое улучшение результатов лечения пациентов с  коротким (≤10 мес) временем удвоения уровня ПСА. Также пациенты получали преимущество в выживаемости без метастазирования, исчислявшееся даже не  месяцами, а годами. При  этом значимая разница была достигнута не только по показателю выживаемости до появления метастазов, но и в отношении ОВ. А в данной клинической ситуации увеличение ОВ за счет раннего (до появления макрометастазов) назначения антиандрогенов 2-го поколения означает, что даже имеющаяся возможность получения антиандрогенов нового поколения по  факту прогрессирования не  смогла спасти часть больных из контрольной группы, т.е. время назначения препаратов было критичным. Это абсолютно схоже с парадигмой адъювантной терапии, когда раннее назначение имеет не просто количественное (продление жизни, сдерживание), а  качественное значение (предотвращение смерти от заболевания). При этом цена добавленной жизни оказалась невелика в плане потенциального ущерба для качества жизни пациентов, так как  антиандрогенные препараты 2 поколения имеют весьма ограниченный спектр токсичности.

При метастатическом гормоночувствительном РПЖ (мГЧРПЖ) антиандрогены 2-го поколения также оказались крайне эффективны: показали размер выигрыша в ОВ, редко наблюдаемый при паллиативном лечении других заболеваний. До недавнего времени при  первичном выявлении РПЖ с метастазами или при метастатическом прогрессировании после ранее проведенного локального лечения использовалась лишь АДТ, позволяющая контролировать заболевание у большинства пациентов, однако эффект такой терапии был невелик, и 5 лет проживали менее трети подобных пациентов.

Относительно недавно в нашей практике появились более эффективные опции: все началось с исследований комбинации «АДТ + доцетаксел», показавшей увеличение ОВ. Однако преимущество достигалось ценой повышения общей токсичности и лишь в группе больных с большим опухолевым объемом (наличие висцеральных и/или  костных метастазов за пределами осевого скелета). Как было сказано выше, улучшить (и  не  просто, а  значимо) показатели эффективности и при этом избежать избыточной токсичности позволило появление схем АДТ в комбинации с антиандрогенами 2-го поколения. Несмотря на наше представление о  РПЖ как  об  индолентном заболевании, при  котором трудно ожидать выраженного успеха от применения лекарственной терапии, разница кривых выживаемости (как  без  прогрессирования, так и  ОВ) на  графиках была видна невооруженным глазом. Например, в исследовании с  одним из  препаратов данной группы (апалутамидом) она составила около 20 % к 4 годам наблюдения. Заметьте: речь идет об абсолютных различиях (а не о соотношении риска HR) среди пациентов всех прогностических групп (а не только для группы с большим опухолевым объемом, как  в  исследованиях с  доцетакселом). Как и в  исследованиях с нмКРРПЖ, в этих исследованиях у пациентов была возможность дальнейшего перехода из  контрольной группы монотерапии АДТ в группу комбинированного лечения, но получается, что каждому пациенту из группы плацебо более позднее назначение препарата уже не смогло помочь.

Но, увы, до настоящего времени столь значимый выигрыш в выживаемости при непривычной для  химиотерапевтов болезни далеко не  всегда ведет к  действиям, которые мы  бы увидели после публикаций исследований с подобной (или даже меньшей) магнитудой выигрыша при  РМЖ или  НМЛР. При  лечении нмКРРПЖ часто звучит аргумент: «Зачем лечить больного, если у него пока нет метастазов, а есть лишь маркер?». При  этом забывается, что ровно так, даже не задумываясь и без всяких маркеров, мы поступаем при проведении адъювантной терапии. Да и аргумент о том, что РПЖ — болезнь медленная и при наличии уже макроскопических метастазов можно подождать, оставив более эффективное лечение на потом, оказывается не очень состоятельным. Именно это заставляет нас еще  раз обратить внимание на то, что мы должны не просто декларировать равенство больных и диагнозов, но и следовать этим декларациям.

ОБЪЕДИНЯЯ УСИЛИЯ 

Николай Владимирович резюмировал, что сегодня мы должны делать выбор в пользу новых опций на максимально ранних сроках лечения, отсекая заведомо менее эффективные в отношении ОВ схемы. Необходимо унифицировать мотивацию принятия решений при любых видах опухолей, будь то РМЖ или РПЖ. Сегодня имеются все возможности для  адаптации новых, более эффективных схем с  включением антиандрогенов 2-го поколения в клиническую практику: доказательные клинические исследования, опыт других заболеваний, зарубежные и отечественные клинические рекомендации, одобрение Минздрава и официальные показания. РПЖ должен перестать быть «чужим» заболеванием для химиотерапевтов, а урологи должны нам в этом помочь.

                                                                                                              Екатерина Демьяновская, к. м. н.