О самых неоднозначных вопросах онкоурологической практики, научных обоснованиях и мнениях мировых лидеров, принявших участие в ежегодном конгрессе EAU, — в специальном обзоре для УС.

реТУР. Выполнять ли повторную ТУР: почему те, кто хорошо делают свое дело, обязаны делать его повторно?

«Трансуретральная резекция мочевого пузыря — гротескная процедура», — считает J. Catto. И основания для этого имеются. Так, H. Engiltbersson и соавт. с помощью технологии CellSearch оценили уровень опухолевых клеток в магистральном (нижняя полая вена) и периферическом кровотоке предоперационно и в ходе выполнения трансуретральной резекции (ТУР) опухоли мочевого пузыря. Данные по циркулирующим клеткам были доступны в отношении 16 пациентов. В 6 из 7 позитивных в отношении опухолевых клеток образцов из нижней полой вены количество циркулирующих опухолевых клеток было увеличено интраоперационно; аналогичные результаты получены в образцах из периферической вены (Engiltbersson H. еt al., J Urol, 2015). «Наши результаты подтверждают, что в ходе ТУР опухолевые клетки могут быть высвобождены в кровоток, хотя в настоящее время неясно, увеличит ли это риск метастазирования», — отмечают авторы работы. 

Выполнять ли повторную ТУР (реТУР), если процедура и впрямь гротескна? «И почему те, кто хорошо делают свое дело, обязаны делать его повторно?» — задается вопросом P. Gontero. 

Помимо общеизвестных фактов, что реТУР довольно часто выявляет остаточную опухоль, в том числе мышечно-инвазивный вариант, что является основанием для изменения тактики, существуют и другие обоснования для ее проведения. Определение группы риска по CUETO и EORTC — стандарт обследования и лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря. Эти же рекомендации вследствие высокого риска рецидивирования (38 % в течение 1 года и 62 % в течение 5 лет) и прогрессирования (соответственно 5 % и 17 %) подразумевают выполнение реТУР во всех случаях инвазии в подслизистый слой, а также при не полностью выполненной первичной ТУР или отсутствии мышечного слоя в препарате (Babjuk M., 2019). Но, несмотря на развитие хирургических технологий и методов визуализации, частота наличия резидуальной опухоли при реТУР до сих пор может достигать 50 %, а для четверти пациентов реТУР — обязательна, учитывая именно такую частоту наличия резидуальной опухоли при выполнении ТУР «опытными руками» (Naselli A. еt al., Eur Urol Focus, 2018). 

Эксперты обращают внимание на генетическое разнообразие опухолей при первичной и повторной резекции и, как результат, — различную чувствительность к химиотерапии при отсутствии или наличии резидуальной опухоли на реТУР (Fritsche H.-M. et al., Eur Urol, 2018). 

P. Gontero не согласился с необходимостью реТУР во всех случаях немышечно-инвазивного рака высокого риска. Так, пациенту с pT1G3 при наличии мышечного слоя и полностью резецированной опухоли, по мнению эксперта, необходимо лечение, а не реТУР. А данные о наличии резидуальной опухоли в 25 % случаев даже после проведения ТУР «опытными руками» (Naselli A. et al., Eur Urol Focus, 2018) — подтверждение необходимости начала БЦЖ-терапии, способной элиминировать резидуальную ткань. Не выживаемость больных, а недооценка распространенности опухоли является главным основанием для реТУР. Риск гипостадирования может быть завышен и составлять около 1–4 % (Cumberback M.G.K. et al., Eur Urol, 2018). 

В исследовании J.P. Sfakianos показал, что у 3/4 больных с опухолями G3, у 40 % со стадией T1 и у 60 % — с сопутствующей карциномой in situ частота рецидивирования составила менее 50 % (Sfakianos J.P. et al., J Urol, 2014). При этом 9 из 10 больных была выполнена реТУР— нужна ли она была большинству из них? Кроме того, реТУР (при наличии мышечного слоя в препарате) не снижает вероятности прогрессирования —HR 1,2, в отличие от ситуации с отсутствием мышечного слоя — HR 0,46, p=0,06 (Gontero P. et al., BJU Int, 2015). Авторы цитируемого исследования отмечают, что при наличии мышечного слоя в препарате первичной ТУР повторная процедура не улучшает исход ни по одному из показателей — в том числе по раковоспецифичной выживаемости. 

Аргумент сторонников реТУР, касающийся изменения тактики лечения, был опровергнут H. Herr (BJU Int, 2006): 100 % пациентов, которым была выполнена реТУР, получили БЦЖ-терапию, несмотря на изменение стадии (чаще всего с Та на Т1 — в 76 %). 

A. Kamat подчеркнул важность первичной ТУР, что соответствует сказанному и M. Burger, и P. Gontero. По его данным, резидуальная опухоль встречалась в среднем в 40 % при выполнении операции в «белом свете» и более чем в два раза реже — при использовании фотодинамической диагностики (Kamat A. et al., 2011). При этом ТУР мочевого пузыря зачастую считается «операцией резидентов». Недавно разработан чек-лист, в котором есть такие пункты, как «визуально полноценная резекция» и «визуализация мышечного слоя в основании зоны резекции» (Anderson C. et al., J Urol, 2016). 

Эксперты отметили: следующий шаг развития в данном направлении — определение вариантов лечения пациентов, не ответивших на БЦЖ-терапию или у которых развилось прогрессирование после ее проведения. Пембролизумаб (Keynote-057), атезолизумаб (S1605), ниволумаб (СА209-9UT), ALT-803 — неполный список препаратов, потенциально претендующих на изменение парадигмы лечения кандидатов для цистэктомии.

Циторедукция. Выполнять ли циторедуктивную нефрэктомию пациентам с метастатическим раком почки?

На этот вопрос до начала дискуссии положительно (при разных ограничениях) ответили 85 % специалистов, из них 40 % выполнили бы нефрэктомию больным с благоприятным прогнозом, около 10 % — большинству пациентов; более трети врачей при принятии решения ориентировались бы по количеству метастатических очагов. 

Действительно, исторически циторедуктивная нефрэктомия (црНЭ) показала свою эффективность в так называемую «цитокиновую» эру, улучшив показатели выживаемости в сочетании с системной терапией по сравнению только с последней (Flanagan et al., NEJM, 2001; Mickisch et al., Lancet, 2001). Более того, и сегодня в ретроспективных исследованиях показано улучшение выживаемости большинства больных при выполнении циторедуктивной нефрэктомии (Uprety et al., Anticancer Res, 2018). Однако озвученные недавно результаты проспективных исследований несколько изменили отношение к операции. 

Около 20 лет назад специалисты пытались стратифицировать пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком (мПКР). Так, Ljungberg и соавт. разделили больных по трем критериям — удовлетворительное общее состояние пациента (PS, performance status), наличие метастазов, ограниченных одним органом, и нормальный уровень кальция (Scand J Urol, 2000). Однако наибольшую популярность получили прогностические модели MSKCC для иммунотерапии и IMDC — для таргетной терапии (Motzer et al.). 

Как отметил M. Staehler, даже после внедрения критериев стратификации пациентов на группы прогноза ранние работы показали преимущество комбинации «циторедуктивная нефрэктомия + сунитиниб» (1020 пациентов) перед только сунитинибом (n=146): медиана общей выживаемости составила соответственно 19,0 и 11,1 мес (Sziczlyk C. et al., ASCO 2008, #5124). CARMENA и SURTIME не так однозначны в выводах. Но есть данные из реальной практики, которые тоже нельзя сбрасывать со счетов: медиана общей выживаемости возрастает в 3 раза, если назначению ингибиторов тирозинкиназы предшествует циторедуктивная нефрэктомия — с 8,3 до 27,6 мес, а при выполнении метастазэктомии — с 12,9 (только црНЭ) до 46,4 мес (црНЭ + метастазэктомия) (Staehler et al., in press). Кроме того, Battle и соавт. представляют данные опроса пациентов с мПКР: 75 % из всех опрошенных и 85 % из получающих системное лечение хотели бы, чтобы им удалили первичный опухолевый очаг (Battle et al., Kidney Cancer, 2019, in press). 

Однако, по мнению A. Bex, основная проблема нефрэктомии — это отдаление времени до начала системной терапии: у 28 пациентов, которым такая последовательность была проведена, среднее время до начала системного лечения составило 14 мес (Bex A. et al., J Clin Oncol, 2016). Более того, столько же составил интервал до начала таргетной терапии во 2 фазе исследования с оценкой эффективности активного наблюдения среди пациентов с мПКР— 14,9 мес при медиане выживаемости без прогрессирования 9,4 мес! При этом 75 % относились к промежуточной группе прогноза, а 48 % имели два и более метастатических очага (Rini et al., Lancet Oncol, 2016). Критерии IMDC значительно изменили распределение пациентов в отношении прогноза и показали, что больные, ранее относившиеся к группе хорошего прогноза, перераспределены в другие группы и, соответственно, имеют другие прогностические показатели выживаемости (Heng et al., ASCO, 2014). Согласно этим критериям, пациенты промежуточной группы, получившие только сунитиниб, имели медиану общей выживаемости 23,4 мес, а црНЭ + сунитиниб — 19 мес (p=0,92) (Mejean A. еt al., ASCO, 2018). Отдельный анализ небольшой группы пациентов, получавших сунитиниб и впоследствии перенесших нефрэктомию (n=38,17 %), показал, что у трети из них возможно повторное назначение сунитиниба (Mejean A. et al., ASCO, 2018), а отсроченная нефрэктомия по симптоматическим показаниям не хуже в плане безопасности и онкологической эффективности (Bex A. et al., JAMA Oncol, 2018). 

В настоящее время около 35–45 % больных получают циторедуктивную нефрэктомию. Ее потенциальные преимущества — паллиативное и симптоматическое улучшение, устранение источника цитокинов, способствующих развитию кахексии, источника факторов роста для прогрессирования заболевания. Недостатки же показаны в упомянутых выше проспективных исследованиях. Так, CARMENA, стартовавшее в 2009 г., не достигло конечной точки и было закрыто в 2017 г. в связи с плохим набором пациентов —рандомизировано 450 пациентов вместо планировавшихся 550. Проблемы набора видны и в группах: в группе нефрэктомии 7 % пациентов она не была выполнена, а 17 % не получили сунитиниб; в группе монотерапии сунитинибом 5 % пациентов не получили препарат, зато 17 % была выполнена нефрэктомия. Кроме того, более 40 % пациентов, включенных в исследование CARMENA, относились к группе плохого прогноза, что изначально компрометирует результат их лечения. В исследовании SURTIME тоже не обошлось без подводных камней: 88 % пациентов были отнесены к промежуточной группе прогноза, а 18 % были исключены до начала лечения. 

В стандарты лечения мПКР уже включены ингибиторы иммунных контрольных точек, и при широком распространении нового вида терапии значение циторедуктивной нефрэктомии может оказаться совершенно непредсказуемым.