Время возможностей: формула успеха антиэметической терапии

Симпозиум под таким названием состоялся в рамках XXVII Российского онкологического конгресса, прошедшего в Москве с 14 по 16 ноября. Насколько актуальна эта тема, объяснять не приходится: тошнота и рвота — самые частые и субъективно наиболее тяжелые побочные эффекты химиотерапии, снижающие качество жизни пациента и требующие индивидуального подхода при подборе оптимальной комбинации антиэметиков.

ДОЛГОЖДАННЫЙ ПРОРЫВ

С докладом на тему «Прорыв в антиэметогенной терапии онкологических пациентов» на симпозиуме выступила профессор Л.М. Когония, рассказавшая о факторах риска развития тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией (ТРХТ). Это химиотерапия и/или ТРХТ в анамнезе, возраст пациента младше 50 лет, предрасположенность к морской болезни, тревожные расстройства и рвота во время беременности (если речь идет о женщинах). Также предрасполагает к развитию ТРХТ отсутствие употребления алкоголя в анамнезе. К факторам, не зависящим от пациента, относятся эметогенный потенциал препарата, его доза и схема химиотерапии. Лишь индивидуализированный подбор сопроводительной терапии для профилактики ТРХТ с учетом названных факторов риска способен повысить потенциал противорвотных средств, устранив вероятность развития тошноты и рвоты.

«К сожалению, — посетовала Лали Михайловна, — более 75 % коллег недооценивают частоту отсроченной тошноты и рвоты, не до конца понимают, насколько эти нежелательные явления (НЯ) снижают качество жизни пациентов на химиотерапии. А ведь при ранжировании ее побочных эффектов в зависимости от степени выраженности их негативного восприятия пациенты по итогам опроса ставят тяжелую тошноту и рвоту в один ряд со смертью!»

Неконтролируемая ТРХТ может вызвать серьезные нарушения:

• обезвоживание и развитие электролитного дисбаланса;

• мышечные поражения и психические нарушения;

• недостаточность питания;

• разрыв пищевода;

• отказ пациента от противоопухолевой терапии из-за страха перед тошнотой и рвотой.

Одна из самых частых причин неэффективности противорвотной терапии состоит в том, что эметогенность назначенного противоопухолевого лечения оказывается выше, чем ожидал врач. А если он оценил эметогенность химиотерапии неправильно, значит, применил более слабые схемы антиэметогенного лечения, чем требовалось. Например, назначил один препарат вместо их комбинации. Ошибки также нередко связаны с тем, что врач не учитывает существование разных паттернов (острая и отсроченная фазы) развития рвоты при использовании различных противоопухолевых препаратов, что, соответственно, требует применения разных антиэметиков и их комбинаций в разные сроки лечения. Однако не всегда проблема связана с врачами, так как даже при правильно подобранной противорвотной профилактике до 40 % пациентов допускают ошибки при приеме противорвотных средств дома.

КЛАССЫ АНТИЭМЕТИКОВ

1. Антагонисты 5-HT3 серотониновых рецепторов (палоносетрон, ондансетрон и др.), блокирующие как активацию вагусных афферентов желудка и тонкого кишечника, так и непосредственную стимуляцию центральной хеморецепторной зоны рвотного центра.

2. Глюкокортикостероид (ГКС) дексаметазон, механизм противорвотного действия которого еще малопонятен.

3. Антагонисты NK1-рецепторов (нетупитант и др.), тормозящие активацию рвотного центра, опосредованную нейрокинином через соответствующие рецепторы.

4. Антагонисты D2-дофаминовых рецепторов (например, метоклопрамид).

О ЧЕМ ГОВОРЯТ РЕКОМЕНДАЦИИ

В международных и российских рекомендациях эметогенность химиотерапии подразделяется на высокую, умеренную и низкую. Если онколог назначает высокоэметогенную химиотерапию, для профилактики тошноты и рвоты в острой фазе этих расстройств используют трехкомпонентную схему: блокаторы 5-HT3-рецепторов + ГКС + антагонисты NK1-рецепторов.

С той же целью при назначении умеренно эметогенной химиотерапии применяется двухкомпонентная схема (без блокаторов NK1-рецепторов). А при низкоэметогенной ХТ используется только блокатор 5-HT3- рецепторов или дексаметазон.

ОСОБЕННОСТИ ПРОФИЛЯ

Об особенностях действия ключевых антиэметиков профессор Л.М. Когония рассказала на примере антисеротонинового препарата палоносетрона (Оницит®, производитель «Берлин-Хеми/Менарини»). Как и другие препараты данного класса, палоносетрон блокирует центральный и периферический сигнальные пути, приводящие к развитию тошноты и рвоты. Блокируемые механизмы активации триггерной зоны рвотного центра используют в качестве нейромедиаторов серотонин, дофамин, нейрокинин и некоторые другие соединения.

Однако химическая структура палоносетрона имеет ряд отличий от строения молекул других медикаментов данной группы, благодаря чему он обладает существенными особенностями фармакологического профиля.

Так, например, при взаимодействии с 5-НТ3-рецептором палоносетрон вызывает аллостерическое изменение его конформации. В результате появляется еще один сайт связывания и происходит присоединение второй молекулы палоносетрона к рецептору (положительная кооперативность). Кроме того, препарат вызывает интернализацию 5-HT3-рецепторов. Это приводит к длительному ингибированию их функции. И, наконец, палоносетрон ингибирует перекрестное взаимодействие между 5-HT3- и NK1-рецепторами, благодаря чему возникает потенцирование действия антагонистов NK1-рецепторов, если такие препараты применяются в комбинации с серотонинолитиками.

Профессор Л.М. Когония назвала фармакокинетические преимущества палоносетрона (благодаря вышеописанным особенностям фармакологического профиля) по сравнению с другим серотонинолитиком — ондансетроном. Период полувыведения, во многом определяющий срок действия препарата, у палоносетрона в 8 раз выше, чем у ондансетрона (более 40 часов против 5–6). Значительно выше и сродство к 5-HT3-рецептору с длительным ингибированием его функции. Наконец, палоносетрон (в отличие от ондасетрона) выраженно ингибирует сигналы, опосредованные нейрокинином и связанные с патогенезом отсроченной рвоты. Благодаря этому клиническая эффективность палоносетрона в отношении отсроченной рвоты превосходит эффективность всех остальных антиэметиков из группы ингибиторов 5-HT3-рецепторов, в частности антиэметиков-серотонинолитиков ондансетрона и гранисетрона, что подтверждают и данные клинических исследований (КР).

R. Gralla и соавт. сравнивали противорвотное действие палоносетрона и ондансетрона при умеренно эметогенной химиотерапии в рандомизированном многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании III фазы при участии 570 пациенток (2003). Эффективность лечения оценивалась по количеству больных, достигших полного ответа на умеренно эметогенную химиотерапию в острой фазе тошноты и рвоты. Участницы исследования получали противоопухолевую терапию на основе комбинации циклофосфана и/или доксорубицина по поводу рака молочной железы.

Авторы исследования доказали, что палоносетрон (0,25 мг, внутривенно) превосходит ондансетрон (32 мг, внутривенно) по всем точкам эффективности в острой и отсроченной фазах и на всем интервале наблюдения 120 часов, а также обеспечивает более длительный противорвотный эффект у большей части пациентов. «Очень важно и то, — подчеркнула Лали Михайловна, — что профиль безопасности палоносетрона оказался лучше, чем у ондансетрона. Достаточно сказать, что в группе палоносетрона головокружения отмечались в 6 раз реже, чем у больных, принимавших ондансетрон».

В другой работе (M. Aapro с соавт., 2006) эффекты двух вышеуказанных препаратов в тех же дозах сравнивались в условиях высокоэметогенной хиимиотерапии. Палоносетрон по сравнению с ондансетроном действовал не слабее в острой фазе, а в отсроченной превосходил эффективность ондансетрона и оказывал более длительный противорвотный эффект у большинства пациентов.

Поскольку у ряда препаратов из группы серотонинолитиков были выявлены опасные кардиологические нежелательные эффекты (НЯ), в 2012 году G. Gonullu с коллегами провели исследование при участии 50 пациентов, получавших химиотерапию по поводу солидных опухолей. У этих больных на ЭКГ мониторировались аритмии, появление пролонгированных интервалов QTc и другие потенциальные нарушения. В этой группе пациентов палоносетрон не вызывал каких-либо серьезных нарушений ритма или симптоматических изменений на ЭКГ.

Еще одно многоцентровое рандомизированное открытое исследование III фазы, выполненное L. Celio и соавт. при участии 332 пациентов, продемонстрировало, что у больных на умеренно эметогенной химиотерапии, получавших палоносетрон, однодневное применение дексаметазона оказалось не менее эффективным, чем трехдневное. Следовательно, палоносетрон способен потенцировать действие дексаметазона, что очень важно с учетом высокой частоты использования обоих препаратов в комплексном лечении тошноты и рвоты. Все это объясняет, почему в последних международных и российских КР палоносетрон рассматривается как предпочтительный серотонинолитик в борьбе с тошнотой и рвотой.

РАЦИОНАЛЬНАЯ КОМБИНАЦИЯ

Перспективной комбинацией для борьбы с тошнотой и рвотой считается сочетание антагониста серотониновых рецепторов с блокатором нейрокининовых, в том числе палоносетрона и нетупитанта. Такая комбинация фармакологически рациональна, поскольку, как и палоносетрон среди серотонинолитиков, нетупитант также имеет ряд преимуществ по сравнению с другим препаратом той же группы — апрепитантом.

Нетупитант — мощный и высокоселективный антагонист NK1-рецепторов — конкурентно связывается с ними, блокируя их активность. Подтверждена мощная связывающая способность, а также высокая и длительная (до 96 часов) блокада соответствующих рецепторов после однократного перорального применения препарата. Если период полувыведения нетупитанта составляет 96 часов, а блокировка рецепторов полосатого тела головного мозга, достигнутая через 120 часов, — 75 %, то у апрепитанта эти показатели намного ниже — 9–13 часов и 55 % соответственно.

Но насколько комбинация палоносетрона и нетупитанта (НЕПА) рациональна клинически? На этот вопрос ответило многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование ll фазы с двумя плацебо в параллельных группах (P.J. Hesketh и соавт., 2014). Оно проводилось в 44 исследовательских центрах России и Украины при участии 694 взрослых пациентов с солидными опухолями на высокоэметогенной химиотерапии. Авторы исследования ставили своей задачей подобрать оптимальную дозу нетупитанта (100, 200 или 300 мг) для комбинации с палоносетроном (0,5 мг), а также сравнить эффективность и безопасность комбинации НЕПА с монотерапией палоносетроном и с комбинацией альтернативных препаратов (апрепитант + ондансетрон).

Комбинация НЕПА продемонстрировала статистически значимо более высокую эффективность по сравнению с монотерапией палоносетроном во время острой и отсроченной фазы тошноты и рвоты, позволив достичь полного ответа у большей части пациентов. Причем оптимальной оказалась доза нетупитанта 300 мг. Благодаря нетупитанту эффективность комбинации была выше в отсроченной фазе по всем конечным точкам. Выяснилось, что комбинация НЕПА переносится не хуже, чем монотерапия палоносетроном. Наилучший профиль эффективности проявляется при сочетании 300 мг нетупитанта с 0,5 мг палоносетрона.

Комбинация НЕПА удобнее и проще (однократное введение, пероральный прием), чем терапия апрепитантом + ондансетроном, при не худшей эффективности и безопасности.

Исследователи пришли к выводу, что нетупитант 300 мг + палоносетрон 0,5 мг (Акинзео^®) — фармакологически и клинически рациональная, высокоэффективная и простая для применения фиксированная комбинация, которая позволяет достичь полного ответа у большей части пациентов и переносится не хуже, чем монотерапия палоносетроном.

РОСКОШЬ ИЛИ НЕОБХОДИМОСТЬ?

«Акинзео^® в лечении злокачественных опухолей: роскошь или неотъемлемый компонент режимов терапии?» — так назвала свое выступление член-корреспондент РАН Л.Г. Жукова, сообщившая, что до середины 1990-х тошнота и рвота оставались проблемой № 1 для онкологических больных. После цисплатин-содержащей химиотерапии пациент переносил в среднем 12 эпизодов рвоты на протяжении нескольких дней. До 10 % больных с потенциально излечимыми опухолями буквально совершали самоубийство, отказываясь от продолжения химиотерапии. Они считали, что лучше умереть, чем испытывать тошноту и рвоту, которыми сопровождалось лечение.

«Почему же так происходило? — спросила Людмила Григорьевна. — На единственном доступном в те годы антиэметике метоклопрамиде полный контроль над тошнотой и рвотой достигался лишь у 25 % больных. После появления серотонинолитиков эта цифра повысилась до 40 %, а при внедрении в практику двойной (блокатор 5-HT3- рецепторов + дексаметазон) и тройной (блокатор 5-HT3-рецепторов + антагонист NK1-рецепторов + дексаметазон) комбинации тошноту и рвоту удавалось взять под контроль у 60 и 80 % больных соответственно. В итоге в 1993 г. эти симптомы в ряду наиболее важных НЯ химиотерапии опустились с первого места на пятое, а в 2000 г. — уже на одиннадцатое».

Докладчик выразила желание добавить некоторые детали к сказанному профессором Л.М. Когония о сравнительном исследовании III фазы НЕПА и палоносетрона. В работе была выявлена более высокая эффективность НЕПА также и по всем вторичным конечным точкам эффективности, а именно по отсутствию рвоты и выраженной тошноты. К тому же пациент стал полностью защищен как в острой, так и в отсроченной фазе.

«Рвота — это периодический процесс рефлекторного извержения содержимого желудка, — напомнила слушателям Людмила Григорьевна. — Поэтому не она, а тошнота как постоянное состояние причиняет главные мучения нашему больному. Вот почему я считаю таким важным результатом исследования P.J. Hesketh и соавторов (2014) тот факт, что комбинация НЕПА оказалась заметно более эффективной по сравнению с палоносетроном в отношении выраженной тошноты. Частота НЯ, связанных с терапией НЕПА, была низкой. Большинство из них были легкой степени тяжести. Ни у одного пациента не пришлось отменять НЕПА».

Сегодня уже доступна фиксированная комбинация палоносетрон 0,5 мг + нетупитант 300 мг в капсулах — препарат Акинзео^® («Берлин-Хеми/Менарини»). К его основным преимуществам относятся:

• Высокая эффективность при умеренно и высокоэметогенной химиотерапии в профилактике острой и отсроченной тошноты и рвоты.

• Благоприятный профиль безопасности.

• Удобство применения (прием 1 раз в день).

• Длительность эффекта (более 24 часов).

Важно, что Акинзео^® — это комбинация, действующая одновременно на два сигнальных пути, связанных с развитием тошноты и рвоты. Поэтому оптимальным вариантом профилактики этих НЯ может стать лишь однократное применение Акинзео^® в сочетании с дексаметазоном (благодаря которому мы подключаем третий механизм действия). Кстати, если дексаметазон используется в комплексе с Акинзео^®, дозу этого ГКС можно снизить или даже отказаться от него во 2–4-й дни лечения.

«Акинзео^® зарегистрирован в России, — продолжила Людмила Григорьевна. — Так что это лекарство уже не роскошь в противорвотной терапии». Далее докладчик спросила у аудитории: «Кто из вас работает в ЛПУ, уже закупающем Акинзео®? Вижу, что поднялась всего одна рука, увы. Значит, неотъемлемым компонентом лечения тошноты и рвоты это средство пока еще не стало. Но я убеждена, что в онкологии его ждет большое будущее и что Акинзео^® завоюет доверие наших онкологов и пациентов».

В конце выступления Людмила Григорьевна поблагодарила слушателей за внимание и пожелала коллегам и их пациентам общения, не омраченного побочными эффектами проводимого лечения.

                                                                                                                                                                              Александр Рылов, к.м.н.