Парк антикоагулянтного периода

История антикоагулянтов насчитывает уже более 100 лет. Однако «карьера» их в медицине началась не сразу. Потребовались годы, чтобы они вошли в клиническую практику и получили широкое признание, став незаменимыми средствами в профилактике и лечении тромбозов.

ДОВАРФАРИНОВАЯ ЭРА 

Все началось в 1916 г., когда Джей Маклин учился на втором курсе Медицинского университета Джонса Хопкинса (США) и работал с физиологом Уильямом Генри Хоуэллом. Их исследование было посвящено прокоагуляционным свойствам цефалина — фосфатидного соединения многих тканей организма, главным образом головного мозга. В процессе работы была замечена антикоагуляционная активность фракции фосфатидов печени и сердца. Маклин извлек эти жирорастворимые соединения из печени собаки и отметил повышенную кровоточивость после их введения экспериментальным животным. Впоследствии данное вещество, получившее название «гепарин» (от др.-греч. «гепар» — печень), было изучено У.Г. Хоуэллом (1918), лицензировано для производства канадским физиологом К.Х. Бестом (1931), впервые применено в клинической практике Мюрреем в Канаде и Крауфордом в Швеции (1936).

 В начале 1920-х гг. на территориях США, граничащих с Канадой, произошла вспышка очень странного, до этого неизвестного заболевания у крупного рогатого скота. Ранее здоровый скот начал умирать от внутреннего кровотечения без видимой на то причины. Животные ели сено из сладкого клевера, и было отмечено, что кровотечение чаще всего возникало, когда стояла влажная погода и сено покрывалось плесенью. Геморрагическое заболевание назвали «болезнью сладкого клевера». Два местных ветеринара — Фрэнк У. Шофилд и Ли М. Родерик — обнаружили, что этой болезни удается избежать, если не кормить животных сеном с плесенью, а излечить пострадавших можно переливанием свежей крови. Но во времена Великой депрессии фермеры не могли себе позволить замену кормов, поэтому заболевание оставалось широко распространенным. История гласит, что через 10 лет после первоначальной вспышки «болезни сладкого клевера» молодой фермер из Висконсина Эд Карлсон преодолел расстояние в 200 миль в метель с мертвой коровой в кузове грузовика до местной сельскохозяйственной экспериментальной станции, где работал биохимик Карл Линк со своими коллегами. Этот момент стал определяющим в истории антикоагулянтов. Шесть лет спустя Линк и его команда смогли кристаллизовать вещество, названное дикумаролом. Это продукт окисления кумарина в заплесневелом сене. 

ВАРФАРИНОВАЯ ЭРА 

В 1945 г., когда Карл Линк лечился в санатории, ему в голову пришла мысль использовать соединение, разжижающее кровь, для борьбы с грызунами. Дикумарол действовал слишком медленно, поэтому приступили к работе по созданию наиболее активного вещества — из 150 вариантов таковым оказался №42. В честь Исследовательского фонда выпускников Висконсина (Wisconsin Alumni Research Foundation, WARF), который финансировал исследования, №42 был назван варфарином. 

В 1948 г. варфарин был представлен как химическое вещество для уничтожения крыс, мышей и сусликов. Позже он стал применяться в медицине и достиг наибольшей известности, когда его использовали для лечения 34-го президента США Дуайта Эйзенхауэра после перенесенного сердечного приступа в 1955 г. 

Однако внимание научного сообщества в те годы было приковано не только к изучению антикоагулянтной активности варфарина. Не меньший интерес в медицинских кругах вызывал витамин К, обладающий прямо противоположным действием, то есть по сути являющийся антагонистом варфарина. Отсюда и его название (от нем. Koagulationsvitamin — витамин коагуляции). Открытие этого витамина принадлежит датскому ученому Хенрику Даму, а его химическую природу раскрыл американский биохимик Эдвард Альберт Дойзи. Их совместные усилия были вознаграждены. В 1943 г. Дам и Дойзи получили Нобелевскую премию по медицине за работу над витамином К. 

ПОСТВАРФАРИНОВАЯ ЭРА 

Гепарины и кумарины (то есть варфарин, аценокумарол) являлись основой антикоагулянтной терапии на протяжении более чем 60 лет. Но парадигма открытия лекарств постепенно смещается в сторону рационального дизайна, целевого подхода, в котором конкретные белки или мишени выбираются в соответствии с современными представлениями о патофизиологии, а маленькие молекулы, которые ингибируют активность мишени, могут быть идентифицированы только с помощью высокотехнологичного оборудования. 

Термин «новый» был первоначально применен к дабигатрану, когда он был представлен в США в 2010 г. Вместо уменьшения выработки факторов свертывания крови (как у варфарина) или связывания с антитромбином III (как у гепарина и его производных) дабигатран напрямую связывается с активным центром тромбина. Этот механизм был новым для пероральных антикоагулянтов и для большинства парентеральных. Год спустя Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) одобрило ривароксабан. Ривароксабан связывается непосредственно с фактором коагуляции Ха. В течение следующих четырех лет появились еще два прямых ингибитора фактора свертывания крови Ха — апиксабан и эдоксабан. 

Пришло время давать название данной группе препаратов, и тут мнения разошлись. Буква Н в НОАК изначально обозначала «новый». Но прошло 9 лет с начала «постварфариновой эры», и антикоагулянты уже перестали быть новыми. Тогда Американская коллегия специалистов в области торакальной медицины (American College of Chest Physicians, CHEST) решила расшифровывать букву Н как «не витамин К». Критики такой трактовки ссылаются на то, что «не витамин К» состоит не из одного слова, поэтому неправильно сокращать его до одной буквы, и аббревиатура «НОАК» может быть расшифрована как «НЕТ антикоагулянтов». В качестве альтернативного сокращения был предложен вариант П (прямые) ОАК (DirectOACs). Эту аббревиатуру, которая отражает механизм действия данной группы антикоагулянтов, одобрило Международное общество по тромбозам и гемостазу (International Society of Thrombosis and Hemostasis, ISTH).

 ПОСТВАРФАРИНОВАЯ ЭРА, АНТИДОТНЫЙ ПЕРИОД 

Профиль безопасности у ПОАК значительно лучше, чем у варфарина. Однако не исключен риск больших (в том числе жизнеугрожающих) кровотечений, который составляет не менее 2,3–3,1 % в год. Текущее лечение кровотечений, связанных с ПОАК, включает отмену антитромботических препаратов и проведение поддерживающей терапии. В случае развития серьезных геморрагических осложнений используются прокоагулянтные агенты (концентраты протромбинового комплекса и активированный фактор VIIа). В настоящее время на разных этапах изучения и клинического внедрения находятся три специфических антидота к ПОАК. Идаруцизумаб — это специфический антагонист дабигатрана, который представляет собой фрагмент человеческого моноклонального антитела (Fab). Препарат уже зарегистрирован, и каждый день множится опыт его применения. 

Андексанет Альфа представляет собой молекулу каталитически неактивного фактора Ха, инвертирующего антикоагулянтное действие ингибиторов фактора Ха (ривароксабан, апиксабан и эдоксабан). Инактивировать препараты данной группы, а также дабигатран может водорастворимая молекула малого размера — цирапарантаг. Исходно данное вещество было синтезировано как антидот к гепарину. 

ПОСТНОАК, ИЛИ ВОЗМОЖНОСТИ БУДУЩЕГО 

Аптамеры представляют собой новый класс олигонуклеотидных соединений, способных специфически взаимодействовать с различными молекулярными мишенями и ингибировать их активность. Получают аптамеры путем отбора из библиотеки случайно синтезированных олигонуклеотидов по их способности к связыванию с молекулой-мишенью. В дальнейшем такие первичные аптамеры могут быть химически модифицированы с целью оптимизации их структуры и повышения стабильности. Аптамеры принято считать химическими аналогами моноклональных антител, так как они обладают близкими к антителам показателями специфичности и сродства (аффинности) по отношению к своим мишеням. 

Пегнивакоджен — это модифицированный РНК олигонуклеотид, который может подавлять активность IX фактора, удлиняя АЧТВ. Анивамерсен — олигонуклеотид, используемый для контролируемого прекращения действия пегнивакоджена. Вместе они называются антикоагулянтной системой REG1. Применение этой системы планируется у пациентов с острым коронарным синдромом, подвергающихся реваскуляризации миокарда. На данный момент третья фаза клинических исследований пегнивакоджена и анивамерсена приостановлена из-за развития опасных аллергических реакций. 

В заключение хотелось бы привести слова В.И. Гете: «Лучшее, что нам дает история, — возбуждаемый ею энтузиазм». Пусть он выражается в здравом смысле, упорном труде и незатухающем стремлении менять этот мир к лучшему. 

Наталья Морина