Антимикотик нового поколения

Лечение неосложненного кандидозного вульвовагинита (КВВ), к которому относят спорадический (единичный) симптоматический эпизод, обычно вызванный C. albicans и сопровождающийся легкой клинической картиной, не вызывает трудностей. Обычно, согласно клиническим рекомендациям, применяют антимикотическую терапию препаратами азолового ряда интравагинально (преимущественно) и/или системно. Осложненный КВВ представляет собой проблему.

К осложненным формам КВВ относят заболевания с тяжелым течением у пациенток с гормональными нарушениями и ослабленным иммунитетом, в т.ч. у инфицированных ВИЧ, вызванные видами Candida, отличными от C. albicans, и КВВ, имеющий рецидивирующее течение (РКВВ).

Особенностью КВВ является высокая частота рецидивов (от 50–64 % через 6 мес и до 64–78 % — через 12 мес) (Belayneh M., 2017). Этому способствует появление резистентных штаммов C. albicans и увеличение доли C. non-albicans, обладающих природной устойчивостью к используемым лекарственным средствам. Наиболее высокий уровень резистентности Candida был установлен к флуконазолу и итраконазолу, о чем еще в 2014 г. сообщила Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ, WHO).

Обращает на себя внимание, что в рекомендации CDC (2021) и европейские рекомендации IUSTI/WHO (2018) в качестве препарата выбора для супрессивной терапии РКВВ включен только флуконазол. Однако результаты исследования Matheson A. с соавт. (2017) свидетельствуют о том, что предложенный режим (флуконазол еженедельно в течение 6 мес) эффективен лишь у 42,9 % пациентов. Кроме того, применение флуконазола в супрессивном режиме хоть и увеличивает время до очередного рецидива, но не обеспечивает длительного эффекта и сопряжено с риском появления устойчивых штаммов (Marchaim D., 2012). В таких ситуациях международные эксперты рекомендуют использовать альтернативные средства, которые в большинстве своем официально не одобрены для этого показания (Farr A., 2021).

НОВЫЙ ЗАХВАТЫВАЮЩИЙ РУБЕЖ ИССЛЕДОВАНИЙ

Флуконазол и итраконазол являются триазолами первого поколения, которые ранее широко использовались. При этом к флуконазолу были чувствительны в основном C. albicans и в меньшей степени C. non-albicans, к итраконазолу — наоборот (Pemа́n J., 2006). Доминирование флуконазола и итраконазола в лечении серьезных грибковых инфекций недавно было оспорено с появлением нового препарата, разработанного путем структурной модификации флуконазола с заменой триазольного фрагмента на фторпиримидиновое кольцо и добавлением α-метильной группы (CН3) к пропильному остову (рис. 1), что увеличило его сродство к целевому ферменту грибов и усилило противогрибковую активность и эффективность in vivo. Он получил название вориконазол — триазол второго поколения — с широким спектром действия против практически всех грибковых патогенов, включая Candida spp. (в т.ч. резистентные штаммы С. krusei и С. glabrata).

Чувствительность изолятов Candida spp. ко всем трем противогрибковым препаратам для сравнения представлена на рис. 2. Пероральная биодоступность вориконазола превышает 70 %, он имеет необычный нелинейный фармакокинетический профиль (рис. 3), и кривая его выведения после перорального или внутривенного введения имеет вид хоккейной клюшки (Roffey S.J., 2003). Вориконазол был запатентован в 1990 году, одобрен для медицинского применения в США в 2002 году и нашел применение при тяжелых инвазивных формах микозов. Он включен в Список основных лекарственных средств ВОЗ. С 2017 г. препарат продается по всему миру, доступен и в России под названием Ворикоз.

КАНДИДОЗНЫЙ ВУЛЬВОВАГИНИТ: СХЕМА ЛЕЧЕНИЯ ПРЕПАРАТОМ ВОРИКОЗ

Первый день — нагрузочная доза 400 мг 2 р/д. Далее поддерживающая доза — 200 мг 2 р/д. Продолжительность курса лечения — 14 дней. Общая доза на курс — 6000 мг (30 табл.).

Показания: тяжелые микозы, непереносимость или рефрактерность к другим лекарственным средствам. Применительно к КВВ препарат следует использовать в качестве второй линии терапии как альтернативное средство — при неэффективности или непереносимости препаратов первой линии, остром КВВ тяжелой степени (с наличием эритемы и отека вульвы, экскориаций, трещин задней спайки), остром повторном эпизоде КВВ, осложненном сочетанной инфекцией (в составе комплексной терапии), РКВВ, вызванном резистентными штаммами C. albicans, C. non-albicans или Candida spp. (в т.ч. C. albicans, C. glabrata, С. krusei и др.), устойчивыми к флуконазолу. Данные показания были определены на основании клинических исследований, показавших эффективность препарата Ворикоз в лечении КВВ.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРЕПАРАТА ВОРИКОЗ В ЛЕЧЕНИИ КВВ

Эффективность представленной схемы лечения КВВ по указанным выше показаниям составляет от 80 до 93 %, что было показано в ряде исследований. Так, среди пациенток с рефрактерной вульвовагинальной дрожжевой инфекцией (ранее они применяли флуконазол и клотримазол, использовали по крайней мере 2 недели один или несколько противогрибковых препаратов второй линии без достижения элиминации дрожжеподобных грибов) полное излечение было достигнуто у 80 % (Morris G.C., 2022). При КВВ, вызванном C. glabrata, устойчивым к флуконазолу, при использовании той же схемы в течение 14 дней симптомы исчезли, а посевы стали отрицательными (Erchiga V., 2013).

В когорте из 568 пациенток с КВВ, резистентных к флуконазолу (среди них у 47 % были выделены C. albicans, и все пациентки получали ранее флуконазол в качестве терапии первой линии) уровень успеха составил 93 % (Zeba D., 2019). Все исследователи были единодушны в своем мнении и утверждали, что ввиду широкого видового разнообразия Candida и возрастающей резистентности вориконазол может быть препаратом второй линии лечения КВВ.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТА ВОРИКОЗ У ЖЕНЩИН ФЕРТИЛЬНОГО ВОЗРАСТА

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность вориконазола, поэтому препарат не следует применять во время беременности. Грудное вскармливание должно быть прекращено в начале терапии. 

Необходимо всегда использовать эффективные методы контрацепции во время лечения. В исследовании на крысах не было выявлено нарушений фертильности у самцов и самок.

Во время лечения могут наблюдаться преходящие нарушения зрения (у 35 %), тошнота и рвота (у 20 %), которые являются кратковременными и купируются самостоятельно.

ПОЛОВОЙ ПАРТНЕР: ЛЕЧИТЬ ИЛИ НЕ ЛЕЧИТЬ?

В случае РКВВ у женщины ее партнера следует обследовать. Если у него имеют место симптомы или если дрожжи обнаружены на половых органах либо в сперме лабораторными методами, партнеру показано лечение у профильного специалиста.

КОММЕНТАРИЙ ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА Г.Б. ДИККЕ

Важное значение альтернативный препарат приобретает для лечения РКВВ, частота которого неуклонно увеличивается, что в основном связано с резистентными штаммами C. albicans и C. non-albicans. Как определить, вызван ли КВВ у конкретной пациентки именно такими штаммами, если она обратилась с повторным эпизодом заболевания или страдает рецидивами (от 3 и более эпизодов в год)? Исследователи делают это с помощью современных методов — ДНК-гибридизации (чувствительность и специфичность для обнаружения Candida до 96,3 %) или секвенирования 16S рРНК (выявление уникального и высоко консервативного участка нуклеотидной цепи бактерий, по которому их можно идентифицировать с большой точностью). Однако в рутинной практике эти методы пока недоступны, и при указанных выше состояниях можно с большой долей вероятности говорить именно о резистентных видах возбудителей исключительно на основании оценки клинического течения заболевания. Применение другого препарата той же азоловой группы вновь может оказаться неэффективным, учитывая высокую частоту перекрестной резистентности. Поэтому во всех таких случаях следует переходить к альтернативному средству лечения второго поколения.