Приверженность к комбинированным оральным контрацептивам можно повысить, управляя побочными эффектами

Гормональная контрацепция (ГК) — выбор современной женщины. Однако низкая приверженность к ГК является отличительной чертой контрацептивного поведения. Тому есть несколько причин, которые следует учитывать врачу при консультировании пациенток.

ОТ ИДЕИ К СОВЕРШЕНСТВУ

Благодаря разработкам биолога Грегори Пинкуса первая гормональная таблетка, подавляющая овуляцию, была разрешена FDA в качестве контрацептива в 1960 г. Это событие внесло существенные перемены в экономику, общественную и частную жизнь сотен миллионов человек.

Однако в 1970‑е «вопрос о таблетках» получил широкий общественный резонанс в связи с риском венозной тромбоэмболии (ВТЭ). Решение этих проблем привело к уменьшению дозы этинилэстрадиола (ЭЭ) и смене прогестагенного компонента с меньшим влиянием на метаболизм организма. Первый низкодозированный препарат, содержащий 30 мкг ЭЭ и 150 мкг левоноргестрела (ЛНГ), стал применяться с 1973 г., а вскоре, в 1979 г., появился трехфазный препарат, доза гормонов в котором была еще ниже.

Синтез «метаболически нейтральных» гестагенов третьего поколения — норгестимата, дезогестрела (ДЗГ) и гестодена — открыл новую страницу в истории ГК [1]. И сегодня трехфазный КОК с ДЗГ занимает самое «почетное место» в ряду современных КОК. Даже снижение дозы ЭЭ в монофазных препаратах до 15–20 мкг не прибавило им преимуществ в плане снижения риска ВТЭ или уменьшения частоты побочных эффектов. А введение в КОК гестагена четвертого поколения — дроспиренона (ДРСП) — позволило использовать его антиминералокортикоидный эффект в терапевтических целях, но в отношении надежности контрацепции, нежелательных явлений и контроля менструального цикла действие его оказалось аналогичным ДЗГ [2].

ПРЕИМУЩЕСТВА ТРЕХФАЗНЫХ КОК

Разработка фазовой структуры КОК преследовала две цели: снижение общей гормональной нагрузки на один цикл и имитация гормональных колебаний естественного менструального цикла, что вполне удалось исследователям. В результате в настоящее время доступны три варианта таких КОК (рис. 1).

Дезогестрелсодержащий трехфазный КОК содержит самую низкую суммарную дозу ЭЭ (665 мкг) среди остальных трехфазных КОК, представленных на российском рынке, и единственный из этих КОК соответствует критериям низкодозированности (≤35 мкг). При этом трехфазный КОК, содержащий ДЗГ, выгодно отличается от монофазного ДЗГ-содержащего КОК тем, что общая доза прогестагена в нем ниже на 33 % [3].

Исследование, проведенное в 40 исследовательских центрах США и Канады с участием 1095 женщин, использовавших ДЗГ-содержащий трехфазный КОК в течение 11 231 цикла, продемонстрировало высокую надежность контрацепции, соответствующую индексу Перля 0,23 (неудачи метода) и 0,46 (неудачи пользователей), и характеризовалось низкой частотой нерегулярных кровотечений (3,3 % в первом цикле со снижением до 2,3 % к 12‑му циклу), отсутствием влияния на физиологические показатели и отличной приемлемостью (частота отказов — 2,6 % по причине нежелательных явлений)[4]. Выбывание из исследований из-за нерегулярного кровотечения, по данным разных исследований, варьировалось от 1,5 до 1,8 % [4, 5].

Важно отметить, что активным метаболитом ДЗГ является 3‑кетодезогестрел, обладающий высоким сродством к прогестероновым рецепторам и селективностью, благодаря чему он не обладает андрогенной активностью и не имеет иного гормонального влияния [1]. Более того, было показано, что КОК, содержащий ДЗГ, значительно уменьшает концентрацию андрогенов: 3‑α-андростендиола глюкуронида, андростендиона, дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-С) и свободного тестостерона [6] — и оказывает действие на себорею и акне. Анализ выделения кожного сала показал, что воздействие трехфазного КОК с ДЗГ на кожу зависит от области лица — по сравнению с плацебо он оказывал статистически значимое влияние на щеки (относительное снижение на 60 %) и умеренное влияние на область лба (относительное снижение на 30 %) [7].

Аналогичные результаты были получены в исследовании В.Н. Прилепской и соавт. в отношении уменьшения себореи и акне, где субъективные оценки показали, что после одного, трех и шести циклов 69, 93 и 98 % женщин соответственно были удовлетворены или очень довольны [8]. Kränzlin H.T. et al. измерили величину отделяемого кожного сала и количество активных фолликулов на лице, отметив статистически значимое их уменьшение под влиянием трехфазного КОК с ДЗГ (р = 0,01 и р = 0,03 соответственно) [9].

Трехфазные КОК характеризуются меньшей частотой межменструальных кровотечений (в 2 раза) и аменореи (в 3 раза) по сравнению с иными КОК (в качестве трехфазных КОК изучались комбинации ЭЭ с ЛНГ, гестоденом, норгестиматом) [10]. Это объясняется особенностями механизма стабилизации менструального цикла.

ДЗГ по сравнению с ЛНГ обладает большим аффинитетом к рецепторам прогестерона (260 против 135 % соответственно) и способствует стабилизации эндометрия в 9–21‑й дни цикла, а содержание ЭЭ в дозе 35 мкг в первые 7 дней цикла способствует лучшему торможению роста фолликулов, обеспечивает пролиферативные изменения в эндометрии, и в целом доза ЭЭ не превышает рекомендуемую (не более 35 мкг) [11]. Хотя ДЗГ-содержащий трехфазный КОК содержит самую низкую дозу ЭЭ из всех доступных трехфазных препаратов, снижение также дозы прогестагена по сравнению с монофазной формой позволяет поддерживать сравнимый контроль цикла [3].

ПРАВИЛО ПЕРВОГО ВЫБОРА

Выбор КОК для начинающих пользователей в настоящее время достаточно широк и должен определяться индивидуально, с учетом возраста, анамнеза и гинекологического статуса [ACOG, 2022]. Сегодня с уверенностью можно сказать, что риск серьезных нежелательных явлений, таких как ВТЭ, артериальной тромбоэмболии, неблагоприятных исходов беременности, онкологических заболеваний и др. не отличается между КОК с гормональным режимом 21/7 или 24/4, содержащими 20 или 30 мкг ЭЭ, и не зависит от типа гестагена [12].

Снижение дозы ЭЭ до 15–20 мкг в попытке снизить риск в первую очередь тяжелых нежелательных явлений, таких как ВТЭ, не привело к уменьшению частоты побочных эффектов. И даже наоборот — использование микродозированных КОК характеризуется большей частотой нежелательных явлений по сравнению с низкодозированными. Так, например, сравнение КОК, содержащего 20ЭЭ/100ЛНГ, с 30ЭЭ/150ЛНГ показало большую частоту тошноты (7,7 против 4 % соответственно), головной боли (9,5 против 4,8 %), масталгии (6,3 против 1,3 %) [13]. Объяснение этому явлению оказалось довольно простым: поскольку фолликулы продуцируют эстроген, наличие неразорвавшихся персистирующих фолликулов у женщин, использующих таблетки с 20 и менее мкг ЭЭ, может приводить к характерным для эстрогена побочным эффектам. Кроме того, микродозированные КОК могут снизить стабильность эндометрия [13], что способствует увеличению частоты межменструальных кровотечений (в 8 раз), длительных кровотечений отмены (в 2 раза), аменореи (в 1,5 раза) и связанному с этим прекращению приема КОК в 2,5 раза (ОР = 2,59; 95 % ДИ: 1,35–5,0), причем доказательство влияния дозы эстрогена на частоту незапланированных кровотечений более убедительно, чем воздействия различных типов прогестагенов [11].

УПРАВЛЕНИЕ ПОБОЧНЫМИ ЭФФЕКТАМИ

Побочные эффекты при приеме КОК обусловлены избыточным влиянием эстрогена или прогестерона либо, наоборот, их недостатком. При этом «набор» побочных эффектов относительно широк, но наиболее частым, вызывающим беспокойство у пользователей и приводящим к отказу от КОК, являются нерегулярные кровотечения, составляя 24 % при общей частоте отказов 37 % [14].

Общие положения по ведению женщин с межменструальными кровотечениями при использовании КОК представлены в табл. 1, с нарушениями цикла, вызванными КОК, — в табл. 2, с побочными эффектами — в табл. 3.

Установлено, что риск межменструальных кровотечений на 30 % ниже при использовании КОК, содержащих прогестагены третьего поколения, по сравнению с прогестагенами второго поколения (ОР = 0,71; 95 % ДИ: 0,55–0,91), на примере монофазных комбинаций[17].

В метаанализе отмечается более низкая частота побочных эффектов КОК, содержащих 30–35 мкг ЭЭ (трех- и монофазных), по сравнению с 20 мкг ЭЭ: масталгии — в 1,5 раза, головокружения — в 2,5, тошноты/рвоты — в 3 раза [11]. Показательно сравнительное исследование монофазных КОК, содержащих 150 мкг ДЗГ и 20 мкг ЭЭ, по сравнению с содержащим 30 мкг ЭЭ. Относительный риск прорывных кровотечений составил 8,2 (95 % ДИ: 1,75–2,97), длительных кровотечений отмены — 2,1 (95 % ДИ: 1,03–3,78), аменореи — 1,5 (95 % ДИ: 1,0–84,07), и в целом риск отказов от приема по причине нерегулярных кровотечений при использовании КОК, содержащего 20 мкг ЭЭ, был в 2,5 раза выше по сравнению с КОК с 30 мкг ЭЭ (ОР = 2,59; 95 % ДИ: 1,35–5,0) [11].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Трехфазный КОК, содержащий дезогестрел (Три-Мерси), продолжает оставаться актуальным средством гормональной контрацепции как для впервые начинающих ее женщин, так и при переключении с другого КОК в связи с побочными эффектами (в том числе связанными с нарушением менструального цикла при приеме КОК с другим составом).

Литература

1. Schindler A.E., Campagnoli C, Druckmann R et al. Classification and pharmacology of progestins. Maturitas. 2008;61(1):171–80.

2. Kulier R., Helmerhorst F.M., Maitra N., Gülmezoglu A.M. Effectiveness and acceptability of progestogens in combined oral contraceptives — a systematic review. Reprod Health. 2004;1(1):1.

3. Carr B.R. Cycle control with desogestrel-containing oral contraceptives comparison of a monophasic and triphasic regimen. Int J Fertil Menopausal Stud. 1993; 38(5):274–9.

4. Darney P. Safety and efficacy of a triphasic oral contraceptive containing desogestrel: results of three multicenter trials. Contraception. 1993;48(4):323–37

5. Ferguson H, Vree ML, Wilpshaar J, Eskes TK. Multicenter study of the efficacy, cycle control and tolerability of a phasic desogestrel-containing oral contraceptive. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2000;5(1):35–45.

6. Coenen C.M., Thomas C.M., Borm G.F., Hollanders J.M., Rolland R. Changes in androgens during treatment with four low-dose contraceptives. Contraception. 1996;53(3):171–6.

7. Katz H.I., Kempers S., Akin M.D., Dunlap F., Whiting D., Norbart T.C. Effect of a desogestrel-containing oral contraceptive on the skin. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2000;5(4):248–55.

8. Prilepskaya V.N., Serov V.N., Zharov E.V., Golousenko I.J., Mejevitinova E.A., Gogaeva E.V., Yaglov V.V., Golubeva O.N. Effects of a phasic oral contraceptive containing desogestrel on facial seborrhea and acne. Contraception. 2003;68(4):239–45.

9. Kränzlin H.T., Nap M.A.. The effect of a phasic oral contraceptive containing Desogestrel on seborrhea and acne. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2006 Mar;11(1):6–13.

10. Van Vliet H.A., Grimes D.A., Lopez L.M., Schulz K.F., Helmerhorst F.M. Triphasic versus monophasic oral contraceptives for contraception. Cochrane Database Syst Rev. 2011; 2011(11): CD003553.

11. Gallo M.F. et al. 20 μg versus >20 μg estrogen combined oral contraceptives for contraception. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 2013(8): CD003989.

12. Dinger J., Bardenheuer K., Heinemann K. Cardiovascular and general safety of a 24‑day regimen of drospirenone-containing combined oral contraceptives: final results from the International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives. Contraception. 2014;89(4):253–63.

13. Roumen F.J. Review of the combined contraceptive vaginal ring, NuvaRing. Ther Clin Risk Manag. 2008;4(2):441–51.

14. Bahamondes L. et al. Associated factors with discontinuation use of combined oral contraceptives. Rev Bras Ginecol Obstet. 2011;33(6):303–9.

15. Grossman B.N. Managing adverse effects of hormonal contraceptives. Am Fam Physician. 2010;82(12):1499–506.

16. Foran T. The management of irregular bleeding in women using contraception. Aust Fam Physician. 2017; 46(10): 717–720

17. Lawrie T.A., Helmerhorst F.M., Maitra N.K., Kulier R., Bloemenkamp K., Gulm ezoglu A.M. Types of progestogens in combined oral contraception: effectiveness and side-effects (Review). The Cochrane Library 2011, Issue 5. Electronic resource. Access mode: onlinelibrary.wiley.com.