Олигометастатический НМРЛ как отдельная нозология

Диссеминированный, или метастатический, рак до недавних пор считался неизлечимым состоянием. Однако в некоторых случаях диссеминация процесса ограничена одним или двумя органами с малым количеством метастазов, что позволяет локально воздействовать на них и тем самым провести потенциально куративное лечение.

ОЛИГОМЕТАСТАТИЧЕСКИЙ РАК, ИЛИ ИЗ ДВУХ ЗОЛ ВЫБИРАЮТ МЕНЬШЕЕ

Концепция олигометастатического (от греческого oligos — малый, немногочисленный) поражения была впервые предложена в 1995 году Weichselbaum R.R. и Hellman S. Авторы представили это состояние как промежуточное между ограниченным (локализованным) и диссеминированным процессами. С одной стороны, наличие отдаленных метастазов автоматически определяет IV стадию заболевания с возможностью лишь паллиативного лечения, а с другой — олигометастатическая болезнь может свидетельствовать об относительно ограниченной способности опухоли к метастазированию. В результате агрессивные локальные методы воздействия, которые, как правило, не используются при диссеминированных опухолевых заболеваниях, при олигометастатической болезни позволяют устранить все видимые проявления болезни и добиться длительной ремиссии у отдельных больных.

До сих пор нет строгих критериев олигометастатической болезни, и количество метастатических очагов, подходящих под данное понятие, варьирует в разных клинических исследованиях от 1 до 5. В случае рака легкого доля данной формы заболевания еще выше — она достигает около 20 %. За последнее десятилетие появляется все больше данных о том, что при агрессивном локальном контроле олигометастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) значительно увеличиваются показатели выживаемости, что позволяет изменить подходы к терапии подобных пациентов, которые ранее получали лишь лекарственную терапию (аналогично пациентам с большим числом метастатических очагов).

ВОЗМОЖНОСТИ ТЕРАПИИ ОЛИГОМЕТАСТАТИЧЕСКОГО НМРЛ

При НМРЛ методами локального контроля являются хирургическое лечение и лучевая терапия (ЛТ). На последнем конгрессе Американского общества радиологической онкологии (ASTRO) были представлены впечатляющие результаты их использования при олигометастатической болезни.

Daniel Gomez, заместитель медицинского директора по радиологической онкологии в Онкологическом центре им. М.Д. Андерсона Техасского университета, с коллегами провели многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование II фазы, посвященное изучению эффективности и безопасности добавления лучевого или хирургического консолидирующего лечения к системной терапии у пациентов с олигометастатическим НМРЛ. С 2012 по 2016 год в исследование планировалось включить 94 пациентов с IV стадией НМРЛ, с количеством метастатических очагов, не превышающим трех. Критериями включения были ECOG статус ≤2 и отсутствие прогрессирования заболевания после первой линии стандартной двухкомпонентной платиносодержащей химиотерапии или терапии ALK / EGFR ингибиторами при наличии соответствующих мутаций/транслокаций. Пациенты были рандомизированы на 2 группы. В контрольной группе больные по решению лечащего врача либо наблюдались до прогрессирования, либо получали стандартную поддерживающую терапию (бевацизумаб или пеметрексед) или продолжали анти-EGFR/анти-ALK терапию при наличии активирующих мутаций. В экспериментальной группе больным проводилось облучение и / или удаление всех имеющихся проявлений заболевания, после чего на усмотрение лечащего врача могла назначаться поддерживающая терапия, аналогичная контрольной группе.

Примечательно, что в 2016 году в The Lancet Oncology были опубликованы предварительные крайне обнадеживающие результаты этого исследования [2]. Набор пациентов был досрочно приостановлен по решению комиссии по мониторингу данных безопасности после включения и рандомизации всего 49 участников в связи со значительным выигрышем пациентов в группе локальной консолидирующей терапии. При медиане наблюдения в 12,39 месяца медиана безрецидивной выживаемости в группе локального контроля составила 11,9 месяца против 3,9 месяца в контрольной группе, получавшей только системное лечение. Нежелательные явления 3-й степени наблюдались у пяти пациентов из экспериментальной группы (постлучевой эзофагит, анемия после облучения селезенки, пневмоторакс, вызванный переломом ребра) и у двух — в контрольной группе (анемия, слабость). Нежелательные явления 4-й степени отсутствовали в обеих группах.

Представленные на ASTRO-2018 окончательные результаты при медиане наблюдения 38,8 месяца оказались не менее впечатляющими: выживаемость без прогрессирования — 14,2 месяца против 4,4 месяца соответственно. Медиана времени до появления новых очагов в группе консолидирующей терапии оказалась почти в 2 раза больше (14,2 против 6 мес.). При этом общая выживаемость в группе радиотерапии/хирургии составила внушительные 41,2 месяца против 17 месяцев в группе стандартной системной терапии. По словам Gomez, «данные по общей выживаемости оказались более впечатляющими, чем ожидалось. <…> Это очень высокий показатель общей выживаемости для пациентов с метастатической болезнью». Следует отметить, что в исследовании использовался перекрестный переход: пациенты из группы стандартного лечения, у которых была констатирована прогрессия, могли получить локальную терапию. «Я очень впечатлена этим исследованием, потому что… мы даже представить не могли, что сможем излечить IV стадию [НМРЛ]», — сказала модератор пресс-конференции ASTRO Catherine Park из Калифорнийского университета Сан-Франциско. Никакой дополнительной выраженной токсичности не было отмечено ни в одной группе.

УДАЛИТЬ БЕЗ НОЖА

Прекрасные результаты на ASTRO-2018 показало еще одно рандомизированное исследование II фазы под названием SABR-COMET. Оно было проведено группой ученых во главе с David Palma, онкорадиологом Научно-исследовательского института здоровья Лоусон (Lawson Health Research Institute) и Лондонского научного центра здоровья (LHSC). Исследование посвящено стереотаксической ЛТ, также именуемой стереотаксической абляционной ЛТ. При данной методике сверхвысокие дозы облучения доставляются в небольшие четко определенные опухоли. Доза радиации оказывается достаточно высокой, чтобы убить клетки опухоли, при этом на окружающие здоровые ткани оказывается минимальное воздействие. Благодаря своей точности и эффективности данный вид ЛТ может использоваться как альтернатива хирургической резекции у пациентов с медицинскими противопоказаниями к хирургическому лечению и при олигометастатических опухолях.

В исследование были включены 99 пациентов из 4 стран (Канада, Шотландия, Нидерланды и Австралия), больных раком различных локализаций (в том числе 18 больных раком легкого), рецидивировавшим в форме олигометастатической болезни (≤5 метастатических очагов). Критериями включения были хороший ECOG статус (0–1) и ожидаемая продолжительность жизни более 6 месяцев. У 92 из 99 пациентов количество метастатических очагов не превышало трех. С февраля 2012 по август 2016 года пациенты (средний возраст 68 лет, почти 60 % — мужчины) были рандомизированно (в соотношении 1:2) распределены на две группы: стандартного паллиативного лечения и такового в комбинации со стереотаксической ЛТ на области всех метастатических очагов.

По медиане наблюдения 27 месяцев пациенты, получившие стереотаксическую ЛТ, оказались в выигрыше по медиане общей выживаемости: 41 месяц (95 % ДИ 26 месяцев — верхняя граница не достигнута) против 28 месяцев в группе стандартной терапии (95 % ДИ 19–33 мес.), а также в 2 раза дольше жили без признаков заболевания (выживаемость без прогрессирования 12 месяцев против 6 соответственно). Однако наряду с большей эффективностью лечения пациенты из группы стереотаксической ЛТ получили и больше побочных эффектов. Нежелательные явления 2-й и более степени тяжести встречались у 30 % пациентов из группы лучевой терапии по сравнению с 9 % из контрольной. Наиболее частыми побочными эффектами были слабость, одышка, боли в мышцах, суставах, костях и других локализаций. Нежелательные реакции стали причиной 3 смертей в группе лучевой терапии.

«Стереотаксическая ЛТ должна применяться с осторожностью, опытной командой врачей, и существует небольшой риск серьезных нежелательных явлений и даже смерти. Но в целом для пациентов с диссеминированным злокачественным заболеванием, которые маловероятно выживут в ином случае, выигрыш в общей выживаемости при использовании стереотаксической ЛТ перевешивает эти риски», — считает D. Palma. Спустя 5 лет от начала исследования живы почти половина (46 %) пациентов из группы стереотаксической ЛТ, в то время как из контрольной группы — только четверть (24 %). К тому же разницы в качестве жизни, по данным нескольких опросников, между пациентами отмечено не было: в обеих группах оно оставалось достаточно высоким (82,5 и 82,6 по данным опросника оценки функции в онкологии FACT-G). «Стереотаксическая ЛТ может существенно увеличить продолжительность жизни пациентов с олигометастатической болезнью и удвоить время до прогрессирования заболевания без пагубного влияния на качество жизни», — резюмирует результаты исследования D. Palma. Однако приведут ли представленные результаты к смене парадигмы в лечении олигометастатического НМРЛ и рака других локализаций? Открытым также остается вопрос о том, насколько можно расширить понятие олигометастатического НМРЛ — иными словами, на какое количество метастазов можно воздействовать локально. На этот и другие вопросы должны дать ответы дальнейшие клинические исследования.