Преодоление устойчивости: опыт применения иксабепилона

Возможности терапии некоторых форм рака молочной железы нередко ограничиваются из-за снижения эффективности используемых лекарственных препаратов. Возникновение устойчивости вынуждает искать новые подходы к лечению.

Несмотря на стремительное развитие лекарственных технологий, основным методом терапии тройного негативного рака молочной железы (РМЖ) остается химиотерапия, резервы которой ограничены в связи с быстрым развитием лекарственной резистентности. Так, медиана длительности первой линии терапии РМЖ составляет 12 недель, второй линии — 9 недель и третьей линии терапии — всего 4 недели. В то время как стандартом лечения других подтипов РМЖ является последовательная монохимиотерапия, при быстро прогрессирующем симптомном тройном негативном раке стоит думать о комбинированном использовании цитотоксических препаратов. На первых этапах лечения традиционно используются комбинации на основе таксанов и антрациклинов. Перечень препаратов для последующих линий представляет собой ограниченный набор цитотоксических агентов.

В последнее десятилетие появился новый класс препаратов — эпотилоны, представителем которого является иксабепилон. Механизм действия препаратов данного класса состоит в стабилизации микротрубочек, что приводит к нарушению клеточного деления и, как следствие, апоптозу опухолевых клеток.

Согласно результатам исследования III фазы, при применении комбинации иксабепилона и капецитабина частота объективных ответов составила 34,7 % в сравнении с 14,3 % для монотерапии капецитабином, а медиана времени до прогрессирования (ВДП) — 5,8 мес. и 4,2 мес. соответственно (р = 0,0003). При исследовании данной комбинации у пациенток с тройными негативными опухолями молочной железы, резистентными к терапии таксанами и антрациклинами, также было показано преимущество комбинации иксабепилона и капецитабина в сравнении с монотерапией капецитабином: медианы ВДП составили 4,2 мес. и 1,7 мес. соответственно.

Применение комбинации иксабепилона и капецитабина характеризовалось приемлемым и управляемым профилем токсичности. Наиболее распространенным осложнением была сенсорная полинейропатия (67 %), при этом частота сенсорной полинейропатии 3–4-й степени не превысила 21 %, что сопоставимо с аналогичным показателем на фоне терапии наб-паклитакселом  или еженедельной терапии паклитакселом. Медиана времени до разрешения выраженности симптомов полинейропатии до 1-й ст. составила 6 недель на фоне сниженной на 20 % дозы иксабепилона. В работе Valero V. и соавт. на материале двух исследований III фазы была оценена эффективность терапии иксабепилоном в редуцированной дозе — показано, что редукция дозы на 20 % в течение первых 4 курсов терапии не приводит к снижению частоты объективных ответов либо снижению медианы ВДП в сравнении с проведением терапии в полных дозах.

Мы представляем собственные результаты применения иксабепилона в режимах комбинированной химиотерапии в реальной клинической практике.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

С ноября 2018 г. по июль 2019 г. терапия иксабепилоном была проведена 13 пациенткам с диссеминированным тройным негативным РМЖ после прогрессирования на фоне терапии таксанами и антрациклинами. В 11 случаях проводилась терапия по схеме: иксабепилон 40 мг / м2 в / в капельно 1 раз в 21 день + капецитабин 2000 мг / м2 / сут. внутрь в 1–14-й дни 21-дневного цикла. Двум пациенткам, которые ранее получали терапию капецитабином по поводу метастатического рака молочной железы, проводилась терапия по схеме: иксабепилон 25 мг / м2 в / в в 1-й и 8-й дни + карбоплатин AUC4 в / в в 1-й день 21-дневного цикла терапии.

Характеристика группы больных, получавших терапию с включением иксабепилона, представлена в таблице.

Все больные на момент начала лечения находились в удовлетворительном общем состоянии (ECOG 0–1 балл). Ни у одной из пациенток не было зафиксировано неврологических симптомов перед началом лечения. Лечение проводилось до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В общей сложности 13 больным было проведено 65 курсов химиотерапии. Медиана количества курсов составила 6 (2–8). Частота объективных ответов 53,8 % (7 / 13). Медиана ВДП во всей группе больных — 4,1 мес. (1,5–9,8 мес.). Причинами завершения терапии послужили прогрессирование заболевания — 61,5 % (8 / 13), а также развитие дозолимитирующей полинейропатии — 21,3 % (3 / 13). Две пациентки в настоящее время находятся в процессе терапии иксабепилоном и капецитабином и получили 6 и 7 курсов терапии соответственно с нарастающей частичной регрессией.

Из 3 пациенток, у которых терапия иксабепилоном была прекращена досрочно в связи с полинейропатией, ни у одной не было выявлено признаков прогрессирования в течение 3 мес. после завершения терапии.

Частота редукции дозы иксабепилона составила 53,8 % (7 / 13), это было вызвано дозолимитирующей гематологической токсичностью: 1 случай тромбоцитопении 3-й ст., 2 — нейтропении 3-й ст., в 4 случаях редукция дозы была связана с прогрессированием полинейропатии. Трем пациенткам доза иксабепилона была снижена после 1 курса терапии, при этом, несмотря на изменение дозировки препарата, у них наблюдался объективный ответ.

ТОКСИЧНОСТЬ ТЕРАПИИ

Наиболее распространенным видом гематологической токсичности являлась нейтропения: все степени — 76,9 % (10 / 13), нейтропения 3-й ст. — 53,8 % (7 / 13) случаев. Несмотря на высокую частоту глубокой нейтропении, нами был зафиксирован только один случай фебрильной нейтропении. Частота тромбоцитопении составила 30,8 % (4 / 13), тромбоцитопения 3–4-й ст. была выявлена в 21,3 % (3 / 13) случаев. Важно заметить, что в двух из трех случаев тромбоцитопения 3–4-й ст. развилась у пациенток, получавших комбинацию иксабепилона и карбоплатина, и, вероятнее всего, была связана с введением карбоплатина.

Из негематологической токсичности наиболее часто отмечалось развитие полинейропатии — 69,3 % (9 / 13). При этом у одной пациентки проявления полинейропатии достигли 3-й ст., а в трех случаях симптомы полинейропатии послужили причиной досрочного завершения терапии иксабепилоном. У четырех пациенток развитие полинейропатии потребовало уменьшения дозировки иксабепилона на 20%, после чего у них было отмечено замедление прогрессирования полинейропатии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На основании результатов применения иксабепилона в реальной клинической практике можно сделать вывод о сравнительно высокой эффективности комбинаций на его основе в прогностически неблагоприятной группе больных диссеминированным тройным негативным раком молочной железы после прогрессирования на фоне терапии таксанами и антрациклинами. Описанные комбинации терапии характеризуются приемлемым и управляемым профилем токсичности.