Рак простаты под прицелом

Под таким названием в рамках XIV Международного конгресса Российского общества онкоурологов прошел сателлитный симпозиум компании «АстраЗенека», посвященный таргетной терапии рака предстательной железы (РПЖ). О поиске эффективных препаратов для лечения РПЖ, осуществляемом на переднем крае науки — в области молекулярной биологии, рассказали в своих докладах руководитель отдела биологии опухолевого роста НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова, член-корр. РАН, д.м.н., профессор Евгений Наумович Имянитов и заместитель директора ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, ученый секретарь Российского общества онкоурологов, д.м.н., профессор Борис Яковлевич Алексеев.

ЧТО ГЕН ГРЯДУЩИЙ НАМ ГОТОВИТ?

Ответу на этот вопрос был посвящен доклад профессора Е. И. Имянитова «Мутации в генах системы репарации ДНК при метастатическом РПЖ: ассоциация с прогнозом течения заболевания». Одним из важнейших механизмов канцерогенеза служит инактивация того или иного компонента системы репарации ДНК.

«Что такое репарация ДНК? — обращается к аудитории профессор Имянитов. — Репарация — это механизм восстановления исходной химической структуры ДНК в ответ на повреждение. Если назначить больному препараты, вызывающие повреждение ДНК, то клетки с дефектом системы репарации не смогут воспроизводить себя. При РПЖ дефект системы репарации ДНК обнаруживается примерно у каждого пятого пациента, а значит, каждый пятый случай рака простаты имеет вполне определенную, абсолютно дискретную мишень, которая поддается селективному противоопухолевому воздействию. Если вы даете таким пациентам препараты, которые избирательно поражают опухолевые клетки с дефектом репарации ДНК, то получаете терапевтический эффект».

Ярким примером опухолей с дефектом репарации ДНК являются наследственные, при которых от матери или отца пациенту передается герминальная мутация. В результате случайных мутаций инактивируется оставшаяся аллель гена, открывая уникальное терапевтическое окно. Дефект репарации ДНК в формирующейся клетке опухоли может возникать и спонтанно. Так появляются спорадические опухоли. Хотя они не имеют наследственной основы, но по своим свойствам являются фенокопиями наследственных раков и совпадают с ними по спектру лекарственной чувствительности. Нормальные здоровые клетки, сохранившие основную функцию репарации ДНК, не реагируют на таргетные препараты, ингибирующие «резервную» систему репарации генетического материала. А опухолевые клетки, лишенные обеих функционирующих аллелей основной системы репарации, становятся гиперчувствительными к ним — в частности, к олапарибу. Правда, при наследственных опухолях корреляция с чувствительностью к препаратам более яркая, чем при спорадических, потому что во втором случае остается лишь догадываться, произошла ли полная инактивация гена с поражением обеих аллелей или же это вариант так называемой гетерозиготности, когда оставшаяся копия гена остается частично функциональной.

СЛАВЯНСКОЕ НАСЛЕДСТВО

Профессор Имянитов призывает не произносить названия генов BRCA1 и BRCA2 скороговоркой в качестве синонимов. Это уместно, когда речь идет о раке молочной железы и яичников, но не оправдано при РПЖ. Ведь с мутацией в гене BRCA2 связан каждый 12-й случай рака простаты, в то время как доля мутаций в гене BRCA1 в развитии РПЖ совсем мизерная. «Это обстоятельство имеет прямое отношение к нашей стране, — объясняет Евгений Наумович. — Так устроены этнические славяне, что их предки привнесли достаточно много мутаций в гене BRCA1, а вот мутации в гене BRCA2 у нас редки. Пациентов с опухолями простаты многократно тестировали на характерные для славян мутации и ничего не находили, потому что изучали не то, что надо было исследовать, а именно ген BRCA1. Притом что полноценного исследования BRCA2 при раке простаты у нас пока не производилось».

С мутациями в тех или иных генах репарации ДНК связана пятая часть случаев рака простаты. Это не только дискретная группа опухолей по лекарственной чувствительности к PARP-ингибиторам и некоторым цитостатикам, но это и клинически дискретная группа больных.

Так устроила природа, что опухоли простаты с дефектом репарации ДНК более агрессивны по своему течению и ассоциированы с плохим прогнозом заболевания. Они чаще демонстрируют низкую степень дифференцировки с высоким индексом Глисона и высоким индексом пролиферации, чаще метастазируют. При этом существует связь с более молодым (до 65 лет) возрастом больных.

В 2011 году канадские ученые отобрали пациентов с наследственным раком простаты и пролечили их цисплатином с хорошим клиническим результатом. Это подтверждает концепцию о существовании биологически дискретной группы больных со своим особым спектром лекарственной чувствительности.

По сравнению с цитостатиками гораздо большим потенциалом действия на подобные опухоли обладают ингибиторы PARP — фермента, который ликвидирует однонитевые разрывы ДНК.

ПОКАЗАНИЯ К ТЕСТИРОВАНИЮ

Обращают внимание на семейный анамнез, а именно на наличие у близких родственников BRСА-ассоциированных опухолей простаты, молочной железы, яичников и поджелудочной железы. Имеет значение и первично-множественный характер опухоли — например, сочетание рака простаты и поджелудочной железы указывает на мутации в гене BRCA2.

Необходимо учитывать и агрессивность опухоли: высокие показатели индекса злокачественности, клинически неблагоприятное течение и возраст больного до 65 лет — повод поискать дефекты системы репарации ДНК.

Проблема в том, что эти тесты достаточно сложные. Помимо трех огромных генов BRCA 1 / 2 и АТМ существует еще много генов-близнецов, которые по формальным показателям, из-за того что их было мало в регистрационных исследованиях, пока не внесены в алгоритм тестирования.

Сегодня всех больных без разбора посылают делать тест на частые мутации BRCA1 / 2, потому что эта диагностика доступна повсюду. Однако данное исследование пригодно для рака молочной железы и яичников, но не рака простаты. Ведь все частые мутации, которые входят в компетенцию ПЦР-лабораторий, касаются гена BRCA1, не имеющего прямого отношения к РПЖ.

Единственный технологически оправданный способ выполнить анализ сразу трех генов (BRCA1, BRCA 2 и АTM) — так называемое секвенирование нового поколения, выявляющее, будучи проведенным по ДНК опухоли, и герминальные, и соматические мутации. Чтобы проанализировать огромные по протяженности последовательности генов, аппарат случайным образом читает невероятное количество фрагментов ДНК, а затем воссоединяет их в единое целое. Этот сложный метод еще не до конца интегрирован в клиническую практику.

Когда речь идет о больных с наследственным раком, все достаточно просто. В качестве источника ДНК выступают лейкоциты крови. При подозрении на спорадические мутации в качестве источника материала выступает опухолевая ткань, которая была удалена, — как правило, это результаты биопсии. Притом возникает проблема с выделением отдельных клеток опухоли, к тому же при хранении ДНК деградирует. А самый сложный, не решенный пока вопрос: как продемонстрировать, что мутация биаллельная и поражены обе копии гена?

Решить проблему призвана технология жидкостной биопсии, которую в экспериментальных целях пытаются использовать в качестве замены биопсии обычной. Метод основан на анализе ДНК, которая продуцируется опухолевыми клетками и свободно циркулирует в плазме крови после их гибели. Не имеет значения, на каком этапе после терапии пришел к вам пациент. Клинические исследования показывают, что та биопсия, которую взяли исходно для постановки онкологического диагноза, несмотря на проведенное лечение, по спектру мутаций в генах репарации ДНК полностью соответствует метастатическим образцам.

Это важно для пациентов, у которых после терапии остались только метастазы в кости. Информативную биопсию у них не возьмешь, но можно использовать исходный биопсийный материал для полноценного исследования соматических мутаций в опухолевой ткани, чтобы понять, есть ли смысл в назначении PARP-ингибиторов.

МОЛЕКУЛЯРНОЕ НАПРАВЛЕНИЕ

О PARP-ингибиторах как о первом классе препаратов для целенаправленного лечения рака простаты говорил и профессор Б. Я. Алексеев в докладе «Молекулярно-направленная терапия у пациентов с метастатическим РПЖ при наличии мутаций в генах репарации ДНК». «Не было до сих пор таких препаратов, — подчеркнул Борис Яковлевич, — где бы мы использовали молекулярно-генетические нарушения в клетках опухоли, чтобы назначить таргетную терапию».

Наиболее изучен среди PARP-ингибиторов препарат олапариб. Все началось с так называемого 42-го исследования при участии всего 8 больных метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (мКРРПЖ), который уже прогрессировал на фоне предыдущих стандартных схем лечения. Малое количество больных объясняется тем, что это было исследование I фазы, в котором участвовали не только больные раком предстательной железы, но и пациенты с различными солидными опухолями, прогрессирующими после стандартных вариантов лечения. Однако в результате применения олапариба в рамках исследования у больных мКРРПЖ удалось добиться неплохой медианы как безрецидивной (7,2 мес.), так и общей выживаемости (18,4 мес.).

За первым исследованием последовало второе — ТОРАRP — с разделением на 2 когорты. В когорту А включили всех пациентов с мКРРПЖ — анализ мутаций у них производился ретроспективно после лечения. В когорту В попали больные с изначально выявленными мутациями генов репарации ДНК.

В группе ТОРАRP-А на фоне терапии олапарибом улучшились результаты лечения, но, как потом выяснилось, только у больных с мутациями в генах репарации ДНК. 94 % пациентов с отрицательным мутационным статусом не ответили на лечение олапарибом. При этом почти у 90 % больных с мутациями наблюдался объективный ответ на лечение данным препаратом. Медиана общей выживаемости оказалась значительно выше у пациентов с мутациями по сравнению с больными, у которых был так называемый дикий тип.

В когорте пациентов ТОРАRP-В с выявленными мутациями в генах репарации (BRCA 1 и 2, АТМ, РАRP2 и др.) олапариб был эффективен практически у всех, но особенно у носителей мутации в генах BRCA 1 и 2: у них удалось достичь наилучшей медианы выживаемости — 8,3 месяца.

КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ

На следующем этапе было инициировано так называемое 8-е рандомизированное исследование второй фазы, в котором действие олапариба изучалось в комбинации с абиратероном на предмет синергической противоопухолевой активности у пациентов с мКРРПЖ. В исследование включались больные, которые до этого уже получили химиотерапию доцетакселом, но еще не получали абиратерон и энзалутамид.

Пациентов разделили на две группы: комбинации олапариба с абиратероном и абиратерона с плацебо. Стандартная дозировка олапариба составила 300 мг 2 раза в день, абиратерона — 1000 мг в день.

Оказалось, что комбинация олапариба с абиратероном достоверно выигрывает у абиратерона 5 с лишним месяцев — таково преимущество в радиологической выживаемости без прогрессирования.

ИССЛЕДОВАНИЕ ТРЕТЬЕЙ ФАЗЫ

Совсем недавно были получены результаты первого открытого рандомизированного исследования III фазы (PROfound), оценивающего монотерапию олапарибом у пациентов с мКРРПЖ с выявленными и подтвержденными мутациями генов репарации ДНК в опухолевой ткани. В нем оценивались эффективность и безопасность олапариба по сравнению с энзалутамидом или абиратероном.

Участвовавшие в исследовании больные уже лечились абиратероном или энзалутамидом, большинство из них также получали и доцетаксел.

Все больные рандомизировались в группы олапариба или терапии, по выбору врача,абиратероном или энзалутамидом. Группа олапариба включала подгруппу пациентов с мутациями генов BRCA1, BRCA2 и АTM и вторую — с другими, более редкими мутациями. При этом оказалось, что у пациентов с мутациями в генах BRCA1, BRCA2 и АTM олапариб привел практически к двукратному увеличению медианы выживаемости без прогрессирования по данным радиологических методов исследований (7,39 мес. в группе олапариба и 3,55 в группе гормональной терапии). В течение 12 месяцев наблюдения в группе олапариба оставались живы без прогрессирования 28 % больных, а в группе гормональной терапии — всего лишь 9,4 %.

По уровню объективного ответа олапариб тоже выиграл очень значительно: 33 % пациентов с мутациями BRCA1 / 2 и АTM ответили уменьшением очагов на фоне лечения олапарибом — и только 2,3 %, то есть практически никто из пациентов, не откликнулись на гормональную терапию.

Основной вклад в увеличение выживаемости без прогрессирования при лечении олапарибом внесли больные с мутациями гена BRCA2. У пациентов, получавших этот препарат, период терапии оказался почти вдвое больше, чем в контрольной группе гормонального лечения. 95 % больных сообщили о развитии нежелательных явлений, в 22 % случаев это потребовало снижения дозы и в 16 % — отмены терапии.

Характер побочных эффектов был таким же, как и в предыдущих исследованиях: анемия, желудочно-кишечная токсичность (тошнота, диарея, рвота) и астенизация. У 4,3 % принимавших олапариб регистрировалась легочная эмболия (главным образом мелких ветвей легочной артерии) без смертельных исходов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Исследование PROfound с применением PARP-ингибитора олапариба у больных мКРРПЖ с мутациями генов репарации ДНК показало значительное преимущество в выживаемости без прогрессирования по сравнению со стандартной терапией энзалутамидом или абиратероном. На сегодняшний день PROfound является первым биомаркер-селективным исследованием третьей фазы у больных мКРРПЖ, которое продемонстрировало положительные результаты. А значит, получен ответ на вопрос: надо ли тестировать больных на соответствующие мутации? Тестирование необходимо для выявления целевой аудитории пациентов для применения PARP-ингибиторов, регистрация которых в нашей стране ожидается уже в будущем году.

Ирина Ковалева