Ведущие детские онкологи федеральных центров России обсудили возможности применения эфлорнитина у детей с нейробластомой (НБ) группы высокого риска на Совете экспертов, который состоялся 16 июня 2025 года в Москве. Целью встречи стала консолидация международного и российского опыта применения дифторметилорнитина (DFMO), определение показаний и оптимальных сроков начала терапии, а также обсуждение путей обеспечения детей препаратом, пока не зарегистрированным в нашей стране.

ЗАРУБЕЖНЫЙ ОПЫТ

Нейробластома — одна из самых агрессивных солидных опухолей детского возраста. Даже после успешной комбинированной терапии вероятность рецидива у пациентов высокого риска довольно велика.

Эфлорнитин (DFMO) — ингибитор орнитиндекарбоксилазы, ключевого фермента синтеза полиаминов, необходимых для пролиферации и выживания опухолевых клеток. Блокируя их образование, DFMO приводит к замедлению роста и дифференцировке НБ. Применение препарата открывает новое окно возможностей: двухлетний пероральный прием после окончания основного лечения позволяет закрепить ремиссию и значительно улучшить долгосрочный прогноз.

В декабре 2023 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (Food and Drug Administration, FDA) одобрило применение эфлорнитина (DFMO, IWILFIN) у пациентов с НБ высокого риска, которые ответили на предшествующую мультимодальную терапию, включая иммунотерапию анти-GD2 [1].

Европейская группа по изучению НБ (European Neuroblastoma Research Network, SIOPEN) опубликовала заявление, в котором также признала целесообразность включения DFMO в схемы терапии для данной группы пациентов [2].

ДАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОДОБРЕНИЕ FDA

В своем докладе к.м.н. Илья Казанцев представил обзор доказательной базы DFMO. Эксперт подробно разобрал результаты клинических испытаний и пояснил, какие аргументы легли в основу решения FDA — главного государственного регулятора США — об одобрении эфлорнитина.

Основанием послужили результаты одногруппового исследования фазы II (исследование 3b, n = 91) в сопоставлении с внешней контрольной группой, сформированной с использованием оценки соответствия из исследования ANBL0032 (n = 270) [1, 3]. Уровень доказательности – 2b.

Согласно протоколу, DFMO назначался перорально в дозе 750 мг/м² (± 250 мг/м²) дважды в сутки на протяжении двух лет после завершения лечения у пациентов, достигших объективного ответа. По данным анализа, 4-летняя бессобытийная выживаемость (БСВ) и общая выживаемость (ОВ) составили 84 и 96 % соответственно в группе DFMO против 72 и 84 % в контрольной группе [4].

Докладчик также охарактеризовал профиль безопасности эфлорнитина. Его применение сопровождалось нежелательными явлениями (НЯ) с частотой ≥5 %, среди которых отмечены: снижение слуха, средний отит, лихорадка, пневмония и диарея.

ФОКУС НА ДОЛГОСРОЧНОЙ ВЫЖИВАЕМОСТИ

Выступления к.м.н. Марины Рубанской и Гарика Сагояна были посвящены данным с международных конгрессов ANR 2025 и ASCO 2025. В частности, на конгрессе ANR 2025 доктор G.L. Saulnier Sholler привел результаты проведенного совместно с коллегами 7-летнего наблюдения за выживаемостью пациентов с НБ высокого риска, получавших DFMO (IWILFIN, эфлорнитин): БСВ составила 83 %, а ОВ — 90 %, тогда как в контрольной группе (без DFMO) эти показатели были заметно ниже — 67,8 и 76,8 % соответственно.

На конгрессе ASCO 2025 внимание специалистов привлекло рандомизированное исследование II фазы (M.E. Macy et al.), в котором оценивалась эффективность химиоиммунотерапии с добавлением или без добавления DFMO у пациентов с рефрактерной/рецидивирующей НБ. В протоколе сравнивались два режима.

Режим А (DIT):

• иринотекан 50 мг/м² в/в, дни 1–5;

• темодал 100 мг/м² перорально, дни 1–5;

• динутуксимаб 17,5 мг/м² в/в, дни 2–5;

• гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) 250 мкг/м² п/к, дни 6–12.

Режим В состоял из двух циклов:

• 1-й цикл: DIT (в тех же дозировках) + DFMO 6750 мг/м²/сут с – 6-го по 7-й день и с 15-го по +21-й день;

• 2-й цикл: DIT + DFMO 6750 мг/м²/сут с 1-го по 7-й день и с 15-го по 21-й день.

Основные выводы докладчиков:

1. Добавление DFMO в дозе 6750 мг/м²/сут к схеме DIT не увеличивает частоту объективных ответов у пациентов с рефрактерной/рецидивирующей НБ.

2. Присоединение DFMO ассоциируется с повышением частоты снижения слуха, но при этом отмечается уменьшение выраженности болевого синдрома.

3. Прерывистый режим дозирования DFMO позволяет снизить частоту ототоксичности по сравнению с непрерывным приемом.

4. DFMO может модулировать субпопуляции периферических иммунных клеток у пациентов, получающих химиоиммунотерапию.

РОССИЙСКИЙ ОПЫТ –– ПЕРВЫЕ ПАЦИЕНТЫ

Профессор Маргарита Белогурова поделилась отечественным опытом применения DFMO в лечении пациентов с рецидивирующей НБ группы высокого риска. На сегодняшний день терапию DFMO в монорежиме получают 2 пациента. Длительность применения — 7 и 9 месяцев соответственно. На фоне проводимой терапии НЯ не зафиксировано. Более того, у одного ребенка по данным сцинтиграфии с метайодбензилгуанидином отмечается положительная динамика.

КЛЮЧЕВЫЕ ВОПРОСЫ

В ходе дискуссии эксперты Совета подробно обсудили основные аспекты, связанные с ведением различных групп пациентов с НБ, которым может быть показана терапия DFMO. В фокусе внимания оказались три категории пациентов: с впервые выявленной нейробластомой (первичные больные), с рецидивами заболевания, а также с рефрактерными формами НБ.

Кроме того, участники Совета экспертов затронули важный организационный вопрос — алгоритм обеспечения детей с НБ группы высокого риска препаратом DFMO, который в настоящее время не зарегистрирован в России. 

По итогам обсуждения эксперты заключили [5]:

1. DFMO — средство поддерживающей терапии. Данные клинических исследований подтверждают, что применение эфлорнитина у пациентов с НБ группы высокого риска демонстрирует многообещающие результаты в качестве средства сопроводительной терапии, направленной на снижение вероятности рецидива после завершения стандартного лечения [3,4].

2. Необходимы исследования в России. Эфлорнитин может стать перспективным дополнением к существующим протоколам лечения НБ высокого риска у детей. Для его оптимальной интеграции в реальную клиническую практику целесообразно инициировать собственные клинические исследования, цель которых — точное определение когорты пациентов, получающих максимальную пользу от DFMO. В рамках таких исследований рекомендуется учитывать особенности течения НБ, генетические факторы и потенциальные фармакогенетические взаимодействия для повышения эффективности и минимизации НЯ.

3. Препарат направленного действия. Механизм действия эфлорнитина основан на подавлении активности орнитиндекарбоксилазы, что нарушает выработку полиаминов, поддерживающих рост опухоли. Это приводит к замедлению роста и дифференцировке НБ.

4. Эфлорнитин — не замена, а дополнение. Отмечено, что эфлорнитин применяется с целью поддержания ремиссии и снижения риска рецидива (особенно у пациентов с исходно высоким риском) и не должен рассматриваться как альтернатива стандартным методам лечения — химиотерапии, иммунотерапии, хирургическому вмешательству и лучевой терапии.

5. Протокол поддерживающей терапии. Для накопления российского клинического опыта применения DFMO предлагается рассмотреть возможность разработки национального протокола поддерживающей терапии.В него следует включать пациентов, которые продемонстрировали ответ на предшествующую мультимодальную терапию. Такой подход позволит получить ценные данные по эффективности и безопасности DFMO в российской популяции.

6. Главное решение –– «Круг добра». Совет экспертов считает целесообразным инициировать процедуру подачи досье на эфлорнитин (DFMO, IWILFIN) для проведения экспертной оценки и последующего рассмотрения вопроса о включении данного лекарственного средства в перечень препаратов, финансируемых благотворительным фондом «Круг добра».

Таким образом, наша страна стоит на пороге внедрения еще одного инструмента поддерживающей терапии НБ. И чем быстрее это произойдет, тем больше детей получат шанс на жизнь без рецидива. Хотя препарат пока не зарегистрирован в России, для практикующих врачей резолюция Совета экспертов –– это важный сигнал, что эфлорнитин можно рассматривать для терапии детей с НБ высокого риска после завершения стандартного лечения (в том числе анти-GD2), оформляя доступ через механизмы ввоза незарегистрированных лекарственных средств по жизненным показаниям.