«Золотой стандарт» терапии ДГПЖ/СНМП: фокус на безопасность

Селективные α-адреноблокаторы (АБ) и ингибиторы 5α-редуктазы (5-АРИ) пользуются заслуженной популярностью и широко известны своей эффективностью в отношении лечения симптомов нижних мочевых путей (СНМП), ассоциированных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ). Комбинация АБ и 5-АРИ по клинической эффективности превосходит монотерапию, существенно снижает риск прогрессии заболевания и улучшает качество жизни пациентов. Однако безопасность проводимой терапии имеет не меньшее значение, чем ее эффективность. В данном материале представлены ключевые аспекты, касающиеся безопасности «золотого стандарта» медикаментозной терапии ДГПЖ/СНМП. 

Безопасность α-адреноблокаторов 

Реализация эффектов АБ (как терапевтических, так и побочных) во многом определяется селективностью действия. В рандомизированном клиническом исследовании Manjunatha et al. в группах алфузозина, силодозина и тамсулозина не было отмечено тяжелых побочных реакций, потребовавших отмены терапии. При этом силодозин, как наиболее селективный АБ, чаще приводил к развитию ретроградной эякуляции, что может быть сдерживающим фактором для его назначения сравнительно молодым сексуально активным пациентам. Алфузозин и тамсулозин могут требовать большей осторожности при терапии пожилых пациентов с выраженной сердечно-сосудистой патологией. 

В 2018 году активную дискуссию вызвало ретроспективное исследование Duan et al., в котором терапия тамсулозином у пациентов старше 65 лет оказалась связана с повышенным риском деменции. Дальнейшее изучение показало очевидную слабость данного тезиса. Так, Madersbacher et al. отметили, что тамсулозин стал заложником своей популярности и эффективности: препарат вызывает минимум побочных реакций и вследствие хорошей переносимости чаще других назначается пациентам с уже имеющимися когнитивными нарушениями, выраженной сопутствующей цереброваскулярной и сердечно-сосудистой патологией. Более того, последующие исследования (в частности, работа Tae et al.) не выявили никакого влияния тамсулозина на частоту развития деменции. 

Менее обсуждаемым, но не менее значимым побочным эффектом является интраоперационный синдром атоничной радужки. Блокирование α1-адренорецепторов в мышце, расширяющей радужку, не позволяет добиться адекватного мидриаза при хирургии катаракты и существенно повышает риск интраоперационных осложнений, обусловленных дряблостью радужки и ее пролапсом через разрез. Информированность о возможности развития данного состояния позволяет осуществлять профилактику путем временной отмены АБ за 7–14 дней до операции. 

Препараты из группы АБ могут ингибировать симпатические эффекты, необходимые для детумесценции полового члена, и приводить к развитию ишемического приапизма. В литературе представлены единичные случаи, для лечения которых было достаточно первой линии терапии — аспирации и ирригации кавернозных тел. Риск развития этого состояния минимален, но уролог должен знать о его существовании. 

Безопасность ингибиторов 5α-редуктазы в монои комбинированной терапии 

Группа 5-АРИ представлена финастеридом и дутастеридом. Механизм действия финастерида заключается в селективном ингибировании 5α-редуктазы 2-го типа (основная экспрессия — в предстательной железе). Дутастерид ингибирует оба изофермента 5α-редуктазы (рис.), что в теории может нарушать углеводный и липидный обмен и увеличивать риск развития стеатоза печени и сердечно-сосудистой патологии. Однако к настоящему времени никаких достоверных различий в эффективности и безопасности дутастерида и финастерида в результате различных клинических исследований получено не было. В плацебоконтролируемом исследовании влияния комбо-терапии на сексуальнуюфункциювыявлено отрицательное влияние 5-АРИ на либидо и сексуальную активность пациентов, однако в числовом выражении снижение было минимальным и имеет спорную клиническую значимость. Существенное же негативное влияние терапии отмечено только в отношении домена эякуляции. Интересно, что до сих пор остается неясным механизм снижения либидо на фоне терапии 5-АРИ: считается, что за сексуальный драйв отвечает тестостерон, концентрация которого повышается на фоне приема препаратов. Важно, что лабораторные исследования указывают на возможное влияние 5-АРИ на нарушения развития репродуктивной системы у плода мужского пола, о чем необходимо помнить при планировании беременности и контрацепции. 

Важным сдерживающим фактором начала терапии 5-АРИ для многих пациентов (и даже врачей) является страх развития агрессивного рака простаты. В настоящее время эти страхи нерациональны. По данным Miranda et al., при изучении Шведской национальной базы данных не выявлено различий в смертности в зависимости от приема 5-АРИ во всех гистологических группах. Более того, в работе Unger et al. при медиане наблюдения 16 лет у пациентов, включенных в исследование Prostate Cancer Prevention Trial, отмечено снижение риска развития рака предстательной железы на 21,1 % на фоне приема финастерида. При назначении данной группы препаратов необходимо помнить о последующем снижении уровня ПСА на 50–60 % на фоне длительной терапии. Также в случае назначения 5-АРИ целесообразно оценить уровень ПСА и провести пальцевое ректальное исследование, при необходимости — выполнить МРТ до начала терапии, что позволит достоверно исключить наличие клинически значимого рака простаты. В исследовании «случай — контроль» Kjærulff et al., включившем все случаи рака груди у мужчин из Скандинавского канцер-регистра, длительный прием финастерида не был связан с повышенным риском рака молочной железы у мужчин (относительный риск [ОР] = 1,09), а прием высоких доз финастерида оказался ассоциирован с наименьшим риском развития рака груди (ОР = 0,72). 

Постфинастеридный синдром? 

Постфинастеридный синдром связан с совокупностью сексуальных, соматических и психических симптомов, развивающихся во время или после прекращения приема финастерида и сохраняющихся после его отмены. Учитывая общность механизмов действия финастерида и дутастерида, сам термин является ошибочным и должен распространяться на всю группу 5-АРИ. Таким образом, более правильным было бы назвать данное явление постальфаредуктазным синдромом. В настоящий момент нет однозначного понимания причин и патофизиологических механизмов его развития. В теории, 5-АРИ могут оказывать влияние на концентрацию нейроактивных стероидов, обладающих анксиолитическим, антидепрессивным, нейропротективным действием. Также в формировании психических и депрессивных симптомов на фоне отмены препаратов предполагается возможное снижение чувствительности А-подтипа рецепторов к ГАМК в головном мозге, дисрегуляция дофаминергической системы. Важно отметить, что доступные исследования носят ретроспективный характер и имеют очевидные методологические недостатки (отсутствие контроля приема назначенной терапии и изначального психического состояния пациентов, влияние на него тяжелых СНМП). В исследовании Dyson et al. (более 53 тысяч пациентов) терапия 5-АРИ не была связана с повышенным риском назначения антидепрессантов или развития депрессии. В метаанализе Deng et al. (шесть исследований, более 265 тысяч пациентов) отмечена связь между терапией 5-АРИ и развитием депрессии легкой степени (ОР = 1,89), а при анализе подгрупп с развитием депрессии достоверно был связан только прием дутастерида, но не финастерида. Безусловно, постальфаредуктазный синдром требует дальнейшего изучения и не является мифом, однако сведения о частоте его проявления и клинической значимости крайне противоречивы, и в настоящее время он однозначно не может быть весомым основанием для отказа от комбинированной терапии при наличии к ней показаний. 

Тактика при развитии нежелательных побочных реакций 

Важнейший аспект профилактики развития побочных эффектов — персонализированный подход к назначению терапии. Например, учитывая наибольшую вероятность развития ретроградной эякуляции, нецелесообразно назначать максимально селективный АБ силодозин в качестве первой линии терапии молодому сексуально активному пациенту. 

Возможным вариантом устранения побочной реакции является замена препарата на другого представителя той же группы или поиск альтернативных комбинаций, пусть и обладающих меньшей доказательной базой и потенциальной эффективностью. Кроме того, необходимо обсуждать с пациентами степень ухудшения качества жизни, обусловленную побочным эффектом. В случаях, когда положительный эффект от лечения имеет больший вес, рационально продолжение проводимой терапии. 

Вывод 

Терапия α-адреноблокаторами и ингибиторами 5α-редуктазы является безопасной комбинацией, а развивающиеся на ее фоне неблагоприятные побочные реакции в основном являются предсказуемыми и легкими по степени тяжести и редко требуют отмены лечения. При выборе терапии всегда необходимо учитывать индивидуальное соотношение пользы и риска у каждого конкретного пациента, а также обсуждать с ним возможные побочные эффекты до начала терапии. Информирование не только о преимуществах, но и рисках, а также стоимости терапии — основа комплаенса!