Альфа-маннозидоз в практике педиатра

Альфа-маннозидоз — редкое наследственное заболевание из группы лизосомных болезней накопления, обусловленное недостаточностью фермента альфа-маннозидазы вследствие мутаций в гене MAN 2B 1. Тип наследования — аутосомно-рецессивный. Частота случаев альфа-маннозидоза варьируется от 0,07 в Швеции до 1,51 в Объединенных Арабских Эмиратах на 100 тысяч живых новорожденных.

ПЕРВОЕ ОПИСАНИЕ

Впервые заболевание было описано P.A. Ockerman в 1967 году. Он обследовал мальчика с гурлер-подобным фенотипом — макроцефалией, грубыми чертами лица, макроглоссией, плоской переносицей, макроотией, крупными кистями и стопами, скелетными аномалиями, горбом, мышечной гипотонией, частыми инфекциями, помутнением роговицы. При лабораторном исследовании отмечались гипогаммаглобулинемия, вакуолизация лимфоцитов. Экскреция гликозаминогликанов (ГАГ) с мочой была в пределах нормы, но при гистологическом исследовании в тканях печени выявили маннозосодержащие соединения, при этом активность α-маннозидазы в печени, селезенке и головном мозге была снижена. Недостаточность лизосомной альфа-маннозидазы приводит к нарушению метаболизма маннозосодержащих олигосахаридных цепей гликопротеидов. Ген MAN 2B 1 локализован на коротком плече хромосомы 19 (19p13.13) и состоит из 24 экзонов. В настоящее время идентифицировано более 150 мутаций в данном гене, приводящих к развитию альфа-маннозидоза. 

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ 

В зависимости от тяжести течения и возраста начала заболевания выделяют три клинические формы альфа-маннозидоза — легкую с манифестацией после 10 лет, среднетяжелую с манифестацией до 10 лет и тяжелую (перинатальную). Начнем с последней. 

Тяжелая форма заболевания манифестирует на первом году жизни частыми респираторными инфекциями, отитами. Выявляются пупочные и пахово-мошоночные грыжи. На фоне макроцефалии постепенно грубеют черты лица: формируются выступающий лоб и надбровные дуги, эпикантус, гипоплазия средней трети лица, плоская, запавшая переносица, широкий кончик носа, макроглоссия, гипертрофия десен, широкие межзубные промежутки, низкая граница роста волос на лбу, гипертрихоз. 

Характерно поражение скелета по типу множественного дизостоза, которое включает в себя деформацию грудной клетки, поясничный гиперлордоз, выраженный кифоз, изменение тел позвонков (кубовидной, овальной и [или] языкообpазной фоpмы), гипоплазию передней части поясничных позвонков, что ведет к формированию горба, спондилолистез, тугоподвижность и контрактуры крупных и мелких суставов, деформацию тазобедренных суставов, утолщение свода черепа. При осмотре отмечаются диффузная мышечная гипотония, гепатоспленомегалия. 

На втором году жизни появляются прогрессирующая задержка психоречевого развития, регресс ранее приобретенных навыков, прогрессируют неврологические нарушения, развивается спастический тетрапарез, атаксия. Со стороны органов зрения выявляются поверхностное чечевицеобразное помутнение роговицы, дегенерация сетчатки. Нейросен-орная тугоухость выявляется практически в 100 процентах случаев. Заболевание быстро прогрессирует, приводя к летальному исходу в возрасте 3–10 лет. 

Среднетяжелая форма развивается у детей от года до 4 лет. Они часто болеют инфекциями верхних дыхательных путей и отитами вследствие иммунодефицита. Основные клинические проявления заболевания — постепенное огрубление черт лица, изменение скелета по типу множественного дизостоза, умеренная гепатоспленомегалия, помутнение роговицы, в более взрослом возрасте — прогрессирующая дегенерация сетчатки. У всех пациентов отмечаются снижение слуха, нейросенсорная тугоухость. В 3–7 лет формируются когнитивные нарушения, умственная отсталость различной степени тяжести. В более старшем возрасте выявляются поведенческие нарушения. По мере прогрессирования заболевания в подростковом и взрослом возрасте обнаруживаются атаксия, глазодвигательные нарушения, нижняя спастическая параплегия. При проведении МРТ головного мозга у взрослых выявляются поражение его белого вещества и атрофия мозжечка. 

Легкая (взрослая) форма дебютирует во втором десятилетии жизни. Характерны очень медленное прогрессирование симптоматики и более высокая продолжительность жизни (около 50 лет). Пациенты, как правило, не имеют когнитивных нарушений. Практически во всех случаях выявляется прогрессирующая нейросенсорная тугоухость. 

ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ АЛГОРИТМ 

Международная рабочая группа разработала диагностический алгоритм альфаманнозидоза. У детей до 10 лет на данное заболевание указывают тугоухость и (или) задержка речевого развития в сочетании с двумя и более признаками из перечисленных: 

• задержка психического развития;
• двигательные нарушения, атаксия;
• грубые черты лица. 

У больных старше 10 лет симптомами альфа-маннозидоза могут быть умственная отсталость, прогрессирующие двигательные и (или) психические нарушения плюс не менее двух клинических проявлений в анамнезе из перечисленных:

• тугоухость;
• нарушения интеллекта;
• двигательные нарушения, атаксия;
• патология скелета, суставов.

МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ 

При подозрении на альфа-маннозидоз на первом этапе пациенту проводится определение повышенной экскреции маннозосодержащих олигосахаридов в моче. Это исследование выполняется редко как в России, так и в зарубежных странах в связи с тем, что появился более доступный и информативный метод диагностики — определение активности альфа-маннозидазы в сухих пятнах крови. Если у пациента выявляется снижение или отсутствие активности альфа-маннозидазы, то проводится молекулярно-генетическое обследование — поиск мутаций во всех кодирующих экзонах гена MAN 2B1. Для диагностики легких форм альфа-маннозидоза также можно использовать NGS‑технологии, в частности панели генов синдромальной и несиндромальной тугоухости, наследственных заболеваний скелета, секвенирование экзома [5]. Дифференциальная диагностика альфа-маннозидоза проводится с другими заболеваниями из группы лизосомных болезней накопления: мукополисахаридозы, муколилидозы, ганглиозидозы, сиалидоз и др. 

МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ 

Для лечения альфа-маннозидоза долгое время пытаются использовать трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. До настоящего времени данные об эффективности и безопасности данного метода противоречивы. 

В январе 2018 года Агентство европейской медицины (European Medicines Agency, EMA) после проведения серии клинических исследований одобрило препарат велманаза альфа для ферментозаместительной терапии альфа-маннозидоза. Велманаза альфа — рекомбинантная альфа-маннозидаза человека, идентичная по последовательности аминокислот природному ферменту. Данный препарат применяется в качестве заместительной ферментной терапии для лечения неневрологических проявлений у пациентов с альфа-маннозидозом легкой или средней степени тяжести. В соответствии с проведенными исследованиями эффективная доза препарата составляет 1 мг на 1 кг массы тела внутривенно вне зависимости от возраста. Ранее начало ферментозаместительной терапии приведет к достижению более выраженного клинического эффекта у пациентов с альфаманнозидозом, а следовательно — к предотвращению развития тяжелых осложнений и улучшению качества жизни пациентов и их семей. 

* При подозрении на альфа-маннозидоз у пациента врач может обратиться на горячую линию Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова — 8 (800) 511-87-66. 

Список литературы находится в редакции