Антибиотики против иммунотерапии

Терапия ингибиторами контрольных точек иммунного ответа (ИКТИ) демонстрирует высокую противоопухолевую активность, однако обеспечивает длительный ответ лишь у части пациентов. В связи с этим ведется поиск маркеров, способных предсказать «выигрыш» конкретного пациента от терапии ИКТИ. Предполагается, что одним из факторов, ограничивающих активность данных препаратов, может быть состав микрофлоры кишечника.

Иммунотерапия ИКТИ, основанная на активации собственной иммунной системы человека, показала свою беспрецедентную эффективность при лечении больных меланомой, немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) и рядом других онкологических заболеваний.

Однако, несмотря на значительное увеличение выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ), даже в эпоху современных ИКТИ из группы анти-PD1 и анти-PD-L1 все еще велико количество больных, не отвечающих на терапию. Так, при терапии почечно-клеточного рака (ПКР) и НМРЛ препаратами анти-PD-(L)1 и анти-CTLA-4 моноклональными антителами первичная резистентность наблюдается у 35–44 % больных. Таким образом, приоритетным является вопрос о механизмах устойчивости к данной группе препаратов для предсказания их эффекта (как минимум) или разработки способов ее преодоления (как оптимум).

На сегодняшний день достоверным предиктором ответа на иммунотерапию можно назвать лишь определение микросателлитной нестабильности (MSHI) в опухоли. Однако и здесь есть ограничения: частота встречаемости MSHI невелика, а ее отсутствие не означает отсутствия шанса у пациента ответить на терапию ИКТИ. В ходе поиска достоверного предсказательного фактора также оценивалась корреляция уровня экспрессии PD-L1 с чувствительностью больных к терапии ИКТИ. Однако предсказательная эффективность этого теста оказалась далека от идеала: даже при высокой экспрессии маркера в опухоли (>50 % клеток) успех от терапии ИКТИ гарантирован далеко не всем, в то время как некоторые пациенты, несмотря на уровень экспрессии PD-L1 < 1 %, «выигрывают» от терапии ИКТИ. Дальнейшие поиски более эффективного предиктора привели к возникновению гипотезы о том, что резистентность к ИКТИ может быть обусловлена составом кишечной микрофлоры.

Кишечная микрофлора представляет собой комплекс экосистем, необходимых для поддержания кишечного гомеостаза и предотвращения системного воспаления. Взаимодействия «хозяина» и микроорганизмов образуют комплексную сеть, где каждый микроорганизм выполняет свою функцию и поддерживает эффективную работу местной иммунной системы. Известно, что антибиотики способны влиять на состояние микрофлоры, уничтожая одни виды микробов и создавая благоприятную среду для экспансии других. В большинстве случаев антибактериальная терапия приводит к дисбиозу, предположительно снижающему эффективность иммунотерапии. На основании данного предположения проведено исследование, в котором оценивалось влияние микрофлоры кишечника на эффективность иммунотерапии анти-PD-1 моноклональными антителами. В ходе эксперимента было показано, что трансплантация фекальной микробиоты больных, ответивших на иммунотерапию, стерильным или ранее получившим антибактериальную терапию мышам позволила увеличить противоопухолевую активность анти-PD-1 моноклональных антител. Как показал анализ, фекальная микрофлора этих пациентов (хорошо отвечавших на ИКТИ) оказалась обогащена бактериями вида Akkermansia muciniphila.

Более ранние публикации, посвященные данной тематике, показали, что при использовании антибиотиков в течение 60 дней до или 30 дней после начала иммунотерапии у пациентов с уротелиальным раком (n = 42), ПКР (n = 67) и НМРЛ (n = 140) показатели ОВ снижаются примерно вдвое по сравнению с группой пациентов, не получавших антибиотики (11,5 мес. против 20,6 мес.), а ВБП составляет 3,5 мес. против 4,1 мес. в группе без антибиотиков. Эти данные подтверждаются в исследовании, результаты которого приведены в журнале Annals of Oncology.

Целью нового исследования являлась оценка влияния антибиотиков на резистентность к иммунотерапии у больных ПКР и НМРЛ. В исследование были включены пациенты с ПКР (n = 121) c разным размером опухоли (<10 см против ≥10 см) и распространенностью ме- тастатического поражения; пациенты с НМРЛ (n = 239) с различными статусом курения и уровнем экспрессии PD-L1 (≥50 % или низкая/неопределенная экспрессия). По поводу ПКР пациенты получали монотерапию антиPD-(L)1 либо их комбинацию с анти-CTLA-4 моноклональными антителами или бевацизумабом, 13 % из них получали антибактериальную терапию в течение 30 дней до начала лечения. Больные НМРЛ получали терапию анти-PD(L)1 или комбинацию с анти-CTLA-4 моноклональными антителами, из них 20 % получали антибиотики в течение 30 дней до начала лечения. Из антибактериальных препаратов преимущественно использовались β-лактамы (82 % у больных ПКР и 32 % — НМРЛ), а в группе пациентов с НМРЛ — также хинолоны и сульфаниламиды.

Следует принять во внимание, что в группу больных ПКР, получавших антибиотикотерапию, были включены пациенты с большим размером опухоли, получившие более 2 линий терапии. Главным отличием между двумя группами больных НМРЛ была более частая госпитализация накануне исследования, отмеченная у пациентов в группе получавших антибактериальную терапию. Оказалось, что применение антибиотиков в группе ПКР было ассоциировано со значимо повышенным риском первичного прогрессирования заболевания (ПЗ) (75 % против 22 %, р<0,01), меньшими ВБП (медиана 1,9 мес. против 7,4 мес.) и ОВ (17,3 мес. против 30,6 мес.). В группе больных НМРЛ антибиотикотерапия не была связана с риском первичного ПЗ (52 % против 43 %, р = 0,26), однако ассоциировалась со значительным уменьшением ВПБ (медиана 1,9 мес. против 3,8 мес.) и ОВ (медиана 7,9 мес. против 24,6 мес.)

Несмотря на ретроспективный характер исследования и вышеуказанный дисбаланс между группами в отношении некоторых факторов прогноза, магнитуда различий очень велика и как минимум требует продолжения исследований в этой области. Кроме того, существуют и очевидные теоретические предпосылки, позволяющие «увязать» изменение состава кишечной микрофлоры и противоопухолевую активность ИКТИ. Предполагается, что применение антибактериальной терапии приводит к дисбиозу, который ведет к обеднению микрофлоры кишечника и предположительно значительно сокращает популяцию бактерий, способных обеспечить выраженный иммунный ответ.

Отмечено, что среди больных ПКР и НМРЛ наиболее выраженный клинический эффект спустя 6 месяцев наблюдался у тех пациентов, образцы кала которых содержали наибольшее многообразие микроорганизмов. Так, «предпочтительной» микрофлорой для больных меланомой являются бактерии семейств Ruminococcaceae и Bifidobacterium spp. Их наличие может являться свидетельством более активного противоопухолевого иммунитета. Показано, что определение у больных ПКР и НМРЛ в составе кишечной микрофлоры Akkermansia muciniphila ассоциировано с лучшими результатами иммунотерапии. Пациенты, у которых развивался антибиотико-ассоциированный дисбиоз, в целом имели худшие результаты ВБП и ОВ. Однако исследование имеет ряд ограничений — во внимание не были приняты факторы, способные также повлиять на состав микрофлоры кишечника: соблюдение диеты, пищевые привычки и прием медикаментов. Также авторы не описывают механизм возникновения резистентности к иммунотерапии ИКТИ при применении антибиотиков.

Таким образом, данная область остается перспективной для дальнейшего изучения. Открытие бактерии, способной изменять микрофлору в нужном направлении, возможно, поможет в будущем построить концептуально новую терапию. Однако на основании полученных результатов уже сейчас можно рекомендовать избегать «ненужной» антибактериальной терапии в течение месяца до начала терапии ИКТИ.