Прогресс в изучении человеческого организма меняет наши представления о «норме». Так, за последние десятилетия поменялись нормативные показатели продолжительности жизни, индекса массы тела, уровней артериального давления, глюкозы и холестерина крови, спермограммы, продолжительности родов и перинатального периода. Каковы же современные представления о физиологическом течении беременности и какие клинико-лабораторные показатели им соответствуют в текущем десятилетии?

ЧТО ТАКОЕ «НОРМА»?

Норма в медицине — это состояние динамического равновесия между биопсихосоциальными параметрами человека и идентичными параметрами окружающей его среды. Четкое знание нормы показателей гомеостаза у небеременных женщин и закономерностей формирования и течения физиологической беременности, особенно динамики лабораторно-инструментальных показателей, необходимо для своевременного разграничения физиологических компенсаторно-приспособительных изменений, характеризующих «норму беременности», состояния длительной компенсации, характерного для беременных, когда лабораторные показатели долгое время остаются на пограничном уровне референсных значений и отражают «норму компенсированной патологии», и собственно патологических отклонений, свидетельствующих о формировании осложнений беременности. Такой подход позволяет стратифицировать беременных в группы риска, осуществлять профилактические мероприятия, способствует ранней диагностике и лечению возможных осложнений и, соответственно, улучшению исходов беременности для матери и плода.

НОРМА ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЙ БЕРЕМЕННОСТИ: СДВИГИ В МЕТАБОЛИЗМЕ МАТЕРИ, ОБЕСПЕЧИВАЮЩИЕ ВЫСОКИЕ МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПОТРЕБНОСТИ ПЛОДА

И.С. Липатовым с соавт. (2020) проведено исследование, целью которого было обосновать современную «норму беременности» с позиции жизнеобеспечения плода. Для этого было обследовано 80 здоровых женщин: 40 беременных и 40 небеременных — со средним возрастом 27,4 (3,7) и 26,5 (4,0) года и ИМТ 22,1 (0,8) и 22,4 (0,7) кг/м² соответственно. По мнению авторов, нормальные клинико-лабораторные показатели беременных характеризуются рядом состояний и повышением параметров, их характеризующих (рис. 1), в динамике беременности (в I, II и III триместрах по сравнению с небеременными женщинами соответственно): инсулинорезистентность (ИР), гиперинсулинемия, гиперлептинемия, повышение атерогенных фракций липидов, провоспалительное состояние, гиперкоагуляционное состояние, проявляющееся активацией эндотелиально-тромбоцитарного звена свертывающей системы крови, гиперурикемия, гиперкортизолемия, висцеральный тип жироотложения (увеличение индекса жира брюшной стенки на 24 % к III триместру по сравнению с I триместром).

По мнению И.С. Липатова, эти изменения при физиологической беременности направлены на энергетическое и пластическое жизнеобеспечение плода с неблагоприятным диабетогенным и атерогенным сдвигом метаболизма у матери. Схожесть «нормы беременности» с функциональной фазой метаболического синдрома позволила авторам прийти к выводу, что беременность — это естественная модель метаболического синдрома (МС).

Представленные изменения, с одной стороны, носят адаптивный характер, обеспечивая организм матери наиболее энергетически емкими субстратами в условиях перенаправления глюкозы к плоду вследствие ИР тканей беременной и накопления липидов, а с другой — выступают альтерирующим фактором, поддерживая состояние ИР, повреждая клетки эндотелия сосудов, активируя тромбоциты и нейтрофилы, вызывая провоспалительные изменения.

Первым барьером на пути повреждающего воздействия формирующейся ИР, атерогенных фракций липидного профиля, повышенного уровня провоспалительных цитокинов и свободных радикалов выступает эндотелий сосудистой стенки. Перечисленные факторы вызывают гиперактивацию и повреждение эндотелиоцитов с развитием дисфункции эндотелия сосудов, что подтверждается нарастанием циркулирующих эндотелиальных клеток у беременных (8 кл/100 мкл, 14 кл/100 мкл и 22 кл/100 мкл соответственно срокам гестации), значимым различием значений во II (р = 0,02) и III (р <0,001) триместрах по сравнению с небеременными, а также увеличением фибронектина.

Однако при физиологической беременности срабатывают механизмы, сдерживающие избыточное повреждение эндотелия и гиперкоагуляционный потенциал: вазопротекторное действие компенсаторной гиперинсулинемии, проангиогенное состояние (повышение синтеза сосудистого эндотелиального фактора роста и фактора роста плаценты), активация в плаценте противосвертывающих факторов (простациклин, аннексин V и др.), экспрессия гепарина, протеинов C и S на поверхности трофобласта для сохранения ламинарного тока в межворсинчатом пространстве. Провоспалительные сдвиги гомеостаза компенсируются адаптивным нарастанием противовоспалительных цитокинов вследствие трансформации Th1- в Th2‑зависимый тип иммунного ответа, отсутствием на поверхности трофобласта классических антигенов системы HLA, формированием на его поверхности фибринового слоя, скрывающего специфические антигены.

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ СДВИГИ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ МОГУТ БЫТЬ ИЗБЫТОЧНЫМИ

Большинство изменений материнского метаболизма и воспалительного статуса считаются нормальными физиологическими реакциями, способствующими росту и развитию плода. Вскоре после родов метаболизм обычно возвращается к состоянию до беременности. Однако у некоторых женщин изменения могут быть избыточными и связанными с неблагоприятными исходами беременности, например: гестационным диабетом, гипертоническими расстройствами, преэклампсией и преждевременными родами (ПР). Эти осложнения связаны также в будущем с повышенным риском сахарного диабета (СД) и сердечно-сосудистых заболеваний как у матери, так и у потомства.

ЭНДОТЕЛИЙ СОСУДОВ — «КЛЮЧЕВОЙ ИГРОК» В РАЗВИТИИ ОСЛОЖНЕНИЙ БЕРЕМЕННОСТИ

Нарастание изменений вызывает схожие с МС нарушения и снижение резерва адаптации, но максимальное напряжение сохраненных механизмов ауторегуляции обеспечивает благоприятный гестационный и перинатальный исход в рамках «нормы компенсированной патологии». В свою очередь, наличие дестабилизирующих эпигенетических, наследственных, экологических факторов, образа жизни и пищевого поведения приводит к дисметаболическим нарушениям и ассоциированным с ними механизмам дезадаптации с последующей клинической реализацией гестационных осложнений, которые относят к плацента-ассоциированным эндотелий-зависимым патологическим состояниям. При этом риск гестационных осложнений, связанных с дисфункцией эндотелия (ДЭ), многократно увеличивается при наличии имевшихся до наступления беременности или развившихся во время нее экстрагенитальных заболеваний или состояний, являющихся маркерами ДЭ.

Экстрагенитальные заболевания у беременных — маркеры дисфункции эндотелия:

• гипертоническая болезнь;

• сахарный диабет;

• метаболический синдром;

• тромбофилии;

• антифосфолипидный синдром;

• аутоиммунный гипертиреоз;

• гипергомоцистеинемия.

Другие заболевания и состояния, связанные с дисфункцией эндотелия:

• возраст 35+;

• курение;

• синдром поликистозных яичников;

• гиперандрогения;

• венозная тромбоэмболия в анамнезе;

• привычный выкидыш;

• неудачи ЭКО.

С другой стороны, акушерские осложнения относят к гендер-специфичным факторам кардиометаболического риска у женщин. Известно, что в отдаленные сроки риск развития МС у женщин с преэклампсией, перенесенной во время беременности, увеличивается по сравнению с теми, у кого ее не было, на 30 % (Cho G.J., 2019), а у женщин с первой беременностью в возрасте старше 35 лет и преэклампсией риск МС увеличивается более чем в 4 раза (Yang J.J., 2015). Метаанализ (17 исследований) продемонстрировал повышение риска МС после гестационного диабета в 4 раза, а у женщин с ожирением — в 5,4 раза (Xu Y., 2014). Результаты систематического обзора и метаанализа (43 исследования) продемонстрировали повышенный риск МС у женщин с ПР в анамнезе (Markopoulou P., 2019). Раннее выявление дисфункции эндотелия сосудов является критическим в профилактике осложнений гестации и метаболических рисков. В связи с этим возникает необходимость коррекции ДЭ и нарушений в системе гемостаза, что позволит предупредить эндотелий-зависимые осложнения беременности. Причем эти лечебно-профилактические мероприятия необходимо проводить и на этапе прегравидарной подготовки, и во II и III триместрах беременности.

ПРОФИЛАКТИКА ОСЛОЖНЕНИЙ БЕРЕМЕННОСТИ В ГРУППАХ РИСКА

Наиболее выраженным действием на эндотелий сосудов обладает гепариноид сулодексид (Вессел^® Дуэ Ф), способный восстанавливать целостность гликокаликса и эндотелия сосудов, который оказывает антитромботическое и ангиопротекторное действие, реализуемое через восстановление функции гликокаликса и эндотелия. Механизм действия сулодексида объясняется высокой тропностью к эндотелию сосудов (90 % препарата абсорбируется именно на его поверхности). Показанием к применению сулодексида являются ангиопатии с повышенным риском тромбообразования, что отражено в инструкции по его применению.

Для профилактики осложнений гестации, включая преэклампсию, на догестационном этапе и у беременных с клиническими маркерами ДЭ применение сулодексида обосновано в работах Е.В. Мозговой (2008) и других исследователей: рекомендуется его назначение по 250 ЛЕ 2–3 раза в день в течение 3–4 нед несколькими курсами (оптимально — в 14, 20 и 30 нед). В комплексной терапии преэклампсии также рекомендуется применять сулодексид, при этом длительность курса определяется индивидуально в зависимости от динамики клинических проявлений. При выявлении ДЭ у беременных с хронической артериальной гипертонией, СД I типа, гестационным СД и эпилепсией Э.М. Джобавой с соавт. (2013) проведено исследование, в ко- тором применяли сулодексид на фоне индивидуальной терапии основного заболевания. Показано, что частота декомпенсации плацентарной недостаточности (ПН), задержки роста плода (ЗРП), ПР, а также состояний плода средней тяжести при рождении была ниже при использовании сулодексида. Не было ни одного случая тяжелых форм преэклампсии или перинатальных потерь.

Изучение И.С. Савельевой метаболического синдрома у женщин с ожирением свидетельствует о неблагоприятном течении беременности и родов в 70 % наблюдений. На догестационном этапе и на сроках 20–22 и 32–34 нед беременности автор рекомендует пациенткам с МС проводить курс профилактической терапии преэклампсии и ПН с использованием сулодексида, что позволяет снизить частоту преэклампсии в 1,4 раза, ПН — в 2 раза и полностью исключить преждевременные роды.

В литературе отмечается, что при субкомпенсированной ПН у большинства женщин диагностируется ЗРП и снижение ее частоты происходит при использовании сулодексида по сравнению с не получавшими его: 8 % против 21 % (Мозговая Е.В., 2008), 13 % против 46 % (Путилова Н.В., 2011). Напротив, не отмечено снижения частоты ЗРП при применении низкомолекулярного гепарина (18 % против 18 % соответственно).

С.С. Мондоевой (2008) не выявлено ПН у женщин с преэклампсией после курса лечения сулодексидом, а среди не получавших его ПН развилась у 62 %. В нашем исследовании (Дикке Г.Б. с соавт., 2019) отношение риска (ОР) наступления осложнений у лиц, получавших сулодексид, в сравнении с контрольной группой составило для ПН 0,37 (95 % ДИ: 0,18–0,74), для гипоксии — 0,23 (95 % ДИ: 0,07–0,73) и для ЗРП — 0,38 (95 % ДИ: 0,20–0,72), что свидетельствует в среднем о 30 %-ном снижении риска развития осложнений при введении в комплекс лечения ангиопротектора для коррекции ДЭ.

Имеется положительный отечественный опыт использования сулодексида при СПКЯ с осложненным течением беременности в анамнезе на прегравидарном этапе с целью преконцепционной коррекции ДЭ (Кузнецова И.В. и соавт., 2020). Расширение применения сулодексида как терапии первой линии гестационных осложнений, обусловленных ДЭ и тромбофилической предрасположенностью, может также стать основой профилактики кардиоваскулярной заболеваемости в будущем.

Таким образом, рациональная и своевременная ангиопротективная терапия среди женщин с высоким риском акушерских осложнений может существенно улучшить исходы беременности для матери и новорожденного.