Пристальный интерес исследователей — экспертов в области урогенитальных инфекций — к проблеме бессимптомной бактериурии (ББУ) у беременных в последние годы связан, с одной стороны, с ростом антибиотикорезистентности и назревшей необходимостью ограничения использования антибактериальных препаратов, с другой — с пониманием незначительного влияния данного состояния на частоту осложнений у матери и плода. Это позволило пересмотреть подходы к скринингу и лечению ББУ, которые были изложены в клинических рекомендациях Европейской ассоциации урологов (EAU) 2022 г. и практических рекомендациях по бессимптомной бактериурии Американского общества инфекционных болезней (IDSA) 2019 г. Данные рекомендации и легли в основу нашего обзора.

СОВРЕМЕННЫЕ КРИТЕРИИ ДИАГНОЗА БЕССИМПТОМНОЙ БАКТЕРИУРИИ

Частота ББУ у беременных составляет от 2 до 7 %. Согласно рекомендациям EAU диагноз ББУ устанавливается только в том случае, если в двух пробах средней порции мочи, взятых не менее чем с 24‑часовым перерывом, обнаружен один и тот же уропатоген в количестве 105 КОЕ и более в 1 мл или 108 КОЕ и более в 1 л, вне зависимости от наличия или отсутствия лейкоцитурии. Столь строгие критерии постановки диагноза бактериурии были разработаны для снижения риска гипердиагностики этого состояния. В случае же забора пробы мочи уретральным катетером достаточным диагностическим титром считается 102 КОЕ.

ВЛИЯЕТ ЛИ БЕССИМПТОМНАЯ БАКТЕРИУРИЯ НА ЧАСТОТУ ОСЛОЖНЕНИЙ БЕРЕМЕННОСТИ?

В соответствии с данными проспективных рандомизированных исследований, выполненных в 1960–1980‑х гг., проведение антимикробной терапии при бессимптомной бактериурии у беременных снижает частоту возникновения пиелонефрита с 20–35 % до 1–4 %. Необходимо подчеркнуть, что именно острый пиелонефрит сопряжен с такими значимыми акушерскими рисками, как низкая масса тела плода и преждевременные роды.

В то же время сама по себе ББУ не оказывает повреждающего воздействия на почки. Также нет данных о прямом негативном влиянии бактериурии на беременную матку. Соответственно, целью лечения ББУ является профилактика симптоматических инфекций (цистита, пиелонефрита, сепсиса).

СКРИНИНГ НА БЕССИМПТОМНУЮ БАКТЕРИУРИЮ — ТОЛЬКО В ГРУППАХ РИСКА

На сегодняшний день нет надежных аргументов в поддержку рутинного скрининга ББУ у беременных. Систематические обзоры по скринингу и лечению выявили доказательства очень низкого качества в отношении умеренного снижения заболеваемости пиелонефритом среди беременных женщин и числа детей с низкой массой тела при рождении. ББУ не связана с преждевременными родами. Однако женщины с повышенным риском инфекций мочевыводящих путей во время беременности должны следовать рекомендациям для групп повышенного риска (женщины с рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей).

АНТИБИОТИКИ В ЛЕЧЕНИИ БЕССИМПТОМНОЙ БАКТЕРИУРИИ. СОМНЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ

Прежде чем обратиться к ББУ у беременных, представляется целесообразным отметить, что у прочих категорий пациентов с ББУ (при сахарном диабете, после трансплантации почки, у женщин в постменопаузе, у пожилых в домах престарелых и т.д.) рандомизированные плацебо-контролируемые исследования продемонстрировали отсутствие преимуществ антибактериальной терапии в сравнении с плацебо. А у небеременных женщин детородного возраста с рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей проведение антибиотикотерапии по поводу ББУ в межрецидивном периоде даже приносит вред — увеличивает частоту рецидивов (табл. 1).

Потенциальная «полезность» антибиотикотерапии по поводу ББУ отмечена только перед урологическими вмешательствами с повреждением уротелия и у беременных женщин.

У беременных, однако, отмечается, что данные метаанализа, на основании которого сделан вывод о целесообразности антибиотикотерапии, имеют низкий уровень доказательности (УД). Как могло произойти, что метаанализ, вид исследования, имеющий самый высокий УД (1а), в то же время является недостаточно убедительным?

В метаанализ F.M. Smaill и J.C. Vazquez 2019 г. было включено 15 рандомизированных клинических исследований (РКИ), посвященных антибиотикотерапии ББУ у беременных. Действительно, в 11 РКИ в группе антибиотикотерапии отмечено значительное снижение риска развития симптомных инфекций (циститов и пиелонефритов), в восьми РКИ — снижение риска низкой массы тела плода, а в четырех — снижение риска преждевременных родов.

В то же время авторы метаанализа и эксперты — составители клинических рекомендаций ЕАU отмечают, что подавляющее большинство представленных исследований были проведены в 1960–1980‑х гг. и имели методологические недостатки. Более того, диагностические и лечебные протоколы ведения беременных, равно как и доступность медицинской помощи, с тех пор очень изменились, поэтому научно-практическая ценность этих исследований не может считаться высокой. Единственное же современное исследование, проведенное B.M. Kazemier и соавт. в 2015 г. и попавшее в вышеупомянутый метаанализ, не продемонстрировало каких-либо преимуществ проведения антибактериальной терапии при ББУ у беременных. В этом мультицентровом исследовании приняла участие 5621 беременная с ББУ. Авторами исследования было установлено:

• что при неосложненной беременности

ББУ не ассоциирована с преждевременными

родами;

• ББУ у беременных имеет сильную

корреляцию с пиелонефритом, но абсолютный

риск его возникновения

низкий — 2,9 % (а не 20–35 %, как

регистрировалось ранее);

• риск преждевременных родов

и (или) пиелонефрита не имел отличий

между группами плацебо и активной

антибактериальной терапии.

Таким образом, исследование B.M. Kazemier и соавт. поставило под большое сомнение целесообразность проведения антибактериальной терапии по поводу ББУ у беременных.

В результате единственной слабой рекомендацией в выводах экспертов ЕАU по бессимптомной бактериурии стала рекомендация проводить лечение у беременных стандартным коротким курсом антибактериального препарата (табл. 2).

Отдельно отметим, что в соответствии с приказом Минздрава России от 20.10.2020 № 1130 н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю “акушерство и гинекология”» скрининг на ББУ у беременных обязателен и должен проводиться при первом же визите.

Если все-таки проводить антибактериальную терапию, то речь идет исключительно о коротких (до 7 дней) курсах, поскольку более длительное лечение не имеет большей эффективности, но при этом хуже переносится. Специальных схем для лечения ББУ у беременных нет ни в российских, ни в западных клинических рекомендациях; отмечается, что с учетом чувствительности выявленного уропатогена могут быть использованы ампициллин, цефалоспорины, фосфомицин или препараты нитрофуранового ряда (в России разрешен только нифурател). После антибиотикотерапии по поводу ББУ у беременных обязательно проведение теста на излеченность (через 7–10 дней после окончания терапии).

АЛЬТЕРНАТИВА АНТИБИОТИКАМ

В рутинной клинической практике ведения беременных с ББУ уже несколько лет применяются растительные препараты, в частности Канефрон Н. Об эффективности и безопасности такой терапии свидетельствуют клинические исследования.

Так, в исследовании проф. С.Р. Галича, опубликованном в 2014 г., было проведено сравнение результатов терапии ББУ у беременных растительным препаратом Канефрон Н (n = 65) в течение 14 дней и стандартных коротких курсов антибиотикотерапии фосфомицином (n = 30), пенициллином (n = 30) и цефалоспорином второго поколения (n = 30). Ни у одной из 65 пациенток, получавших Канефрон Н, не было зарегистрировано нежелательных явлений. В то же время у пациенток, получавших лечение антибактериальными препаратами, имели место аллергические реакции в виде кожной сыпи (фосфомицин — 3,3 %; пенициллин — 6,7 %; цефалоспорин — 10 %), зуда (по 3,3 % для всех трех групп), а также случаи диспепсии (соответственно 6,7; 3,3; 13,3 %). Несмотря на применение пробиотиков, у беременных, получавших антибиотики, достоверно чаще регистрировались случаи вагинального кандидоза (16,7 ± 1,3 %; 20,0 ± 2,4 %; 73,3 ± 2,8 %), чем у пациенток, получавших Канефрон Н (7,7 ± 1,8 %). Микробиологическое исследование мочи на 21‑й день после начала лечения продемонстрировало эрадикацию возбудителя у подавляющего большинства пациенток в исследуемых группах. При этом ввиду неполного регресса бактериурии терапия Канефроном Н была продолжена у 3 (4,6 %) пациенток. Двум (3,1 %) пациенткам из группы Канефрона Н была назначена антибактериальная терапия в связи с симптомами инфекции мочевыводящих путей, что сопоставимо с зарегистрированной частотой симптомных инфекций в группах антибиотикотерапии (3,3 %). Ни у одной из ответивших на лечение пациенток не было зафиксировано рецидивов бактериурии в течение беременности.

В 2018 г. в журнале «Урология» нами было опубликовано исследование, посвященное сравнительному анализу эффективности и безопасности терапии растительным препаратом Канефрон Н и антибиотикотерапии при ББУ у беременных. У 60 пациенток ретроспективно проанализирована эффективность стандартных схем антибиотикотерапии (32 пациентки) в сравнении с терапией препаратом растительного происхождения Канефрон Н (28 пациенток). Основными критериями сравнения исследуемых групп были частота развития симптомных инфекций (цистита или пиелонефрита), преждевременных родов и рождения детей с низкой массой тела, частота стойкой и рецидивирующей бактериурии.

В группе антибиотикотерапии цистит возник у 1 пациентки, пиелонефрит — у 3 пациенток; в группе терапии Канефроном Н цистит возник у 1 пациентки, пиелонефритов не было. В целом частота симптомных инфекций в исследуемой когорте составила 8,3 %, частота развития пиелонефрита — 5 %. По частоте возникновения симптомных инфекций (циститов, пиелонефритов) статистически значимых различий между группой антибиотикотерапии и группой лечения Канефроном Н не было (p = 0,22). Также не было различий между группами по частоте преждевременных родов (p = 0,37) и частоте рождения детей с низкой массой тела (p = 0,89). Единственное статистически значимое различие было по частоте выявления впоследствии рецидивирующей бактериурии: в группе антибиотикотерапии она встречалась чаще, чем в группе Канефрона Н (p <0,001). Таким образом, терапия ББУ у беременных Канефроном Н не уступала антибиотикотерапии по частоте возникновения симптомных инфекций, преждевременных родов и рождения ребенка с низкой массой тела, а в группе антибиотикотерапии чаще имела место стойкая и рецидивирующая бактериурия.

В 2021 г. проф. С.В. Шкодкин и соавт. опубликовали первые результаты своего проспективного исследования по изучению эффективности и безопасности Канефрона Н в лечении ББУ у беременных. В исследование было включено 29 женщин с подтвержденной бактериурией, которым затем в течение месяца проводилась терапия растительным препаратом Канефрон Н. Через 2 месяца с момента включения в исследование ни у одной из пациенток не было отмечено эпизодов симптомной мочевой инфекции (цистита или пиелонефрита). В то же время у всех беременных после проведенного лечения растительным препаратом отмечено снижение диагностически значимой бактериурии и признаков воспалительного процесса. Нежелательных явлений, связанных с приемом Канефрона Н, зарегистрировано не было.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

По современным данным, риски, связанные с бессимптомной бактериурией, у беременных ниже, чем представлялось ранее: пиелонефрит и, соответственно, акушерские риски возникают лишь у 2,9 % беременных с ББУ, а не у 20–35 %, как отмечалось ранее.

Целесообразность рутинного проведения антибиотикотерапии всем беременным с ББУ сегодня вызывает большие сомнения. В случае ее назначения курс лечения должен быть кратковременным (от 1 до 7 дней) и использоваться должен разрешенный при беременности антибактериальный препарат в соответствии с чувствительностью выявленного уропатогена.

Терапия ББУ у беременных Канефроном Н не уступает по эффективности и безопасности антибиотикотерапии, но при этом, как правило, лучше переносится.

Необходимы проспективные рандомизированные исследования для определения более точных показаний к проведению антибактериальной и (или) растительной терапии по поводу ББУ у беременных.