Бозентан — «золотой стандарт» в лечении легочной артериальной гипертензии

Согласно рекомендациям ECS от 2015 г., легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) – это патофизиологическое состояние, характеризующееся повышением среднего диастолического давления в легочной артерии (СДЛА) > 25 мм рт. ст. в покое по данным катетеризации правых камер сердца (КПОС), которое приводит к развитию правожелудочковой сердечной недостаточности (СН) и преждевременной гибели пациентов.

КЛАССИФИКАЦИЯ 

Современная классификация выделяет 5 типов легочной гипертензии (ЛГ) в зависимости от причин ее возникновения и патофизиологических звеньев развития (табл.). Легочная артериальная гипертензия относится к довольно редким заболеваниям и является прекапиллярным вариантом ЛГ. В свою очередь, ЛАГ может быть как идиопатической (ИЛАГ), так и ассоциированной с другими заболеваниями: это могут быть болезни соединительной ткани (системная склеродермия, системная красная волчанка), врожденные пороки сердца, портальная гипертензия. К этому типу относят также ЛГ, инициированную ВИЧ и приемом некоторых лекарственных средств, а также ЛГ новорожденных и редко встречающиеся виды ЛГ — веноокклюзионная болезнь легких и легочный капиллярный гемангиоматоз. 

ПАТОГЕНЕЗ 

В основе патогенеза ЛАГ лежат структурные изменения артерий и артериол малого круга кровообращения, которые возникают вследствие нарушения процессов пролиферации клеток сосудистой стенки, приводя к развитию гиперплазии интимы с гипертрофией и гиперплазией гладких мышечных клеток (ГМК) медии, утолщению адвентиции с формированием периваскулярных воспалительных инфильтратов, а на более поздних стадиях — к фиброзным изменениям. Ключевую роль в развитии указанных процессов играет дисфункция эндотелия с нарушением баланса между вазоконстрикторными и вазодилатационными медиаторами. Эндотелиальная дисфункция проявляется снижением синтеза вазодилататоров и антипролиферативных агентов, таких как NO (оксид азота) и простациклин, а также повышенной экспрессией вазоконстрикторов и пролиферативных веществ, таких как тромбоксан А2 и эндотелин-1 (ЭТ-1). Освобождение хемотаксических агентов из поврежденных клеток эндотелия вызывает миграцию ГМК в интиму легочных артерий. Секреция вазоактивных медиаторов с выраженным вазоконстрикторным действием способствует развитию тромбоза in situ, трансформируя состояние легочного сосудистого русла из обычного антикоагулянтного состояния за счет продукции простациклина и ингибитора тканевого активатора плазминогена в прокоагулянтное. В результате образуется замкнутый порочный круг: повреждение эндотелия неуклонно прогрессирует и приводит к ремоделированию легочных сосудов, нарастанию сосудистой обструкции и облитерации. Патологические процессы затрагивают все слои сосудистой стенки и различные типы клеток — фибробласты, эндотелиальные и ГМК. В плазме крови у больных ЛАГ повышены уровни провоспалительных цитокинов, также обращает на себя внимание нарушение метаболизма серотонина. 

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА 

Клиническая картина характеризуется прогрессирующей дыхательной недостаточностью, одышкой при минимальных физических нагрузках, отеками, цианозом носогубного треугольника, эпизодами синкопе, правожелудочковой СН, приводящей к ранней гибели пациентов. ЛАГ — заболевание с крайне неблагоприятным жизненным прогнозом. Так, по данным регистра Национального института здоровья США (NIH, 1981–1985), средняя выживаемость больных идиопатической ЛАГ, не получающих специфической терапии, не превышает 2,8 года. Результаты крупных национальных регистров ЛАГ свидетельствуют о том, что летальность больных ИЛАГ и семейной / наследственной ЛАГ составляет около 15 %, а у пациентов с ЛАГ, ассоциированной с системными заболеваниями соединительной ткани (СЗСТ), достигает 30–35 %. 

ЛАГ-СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ. ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ БАЗА 

Механизмы действия препаратов 

В последнее десятилетие отмечается значительный прогресс в лечении таких непростых больных. 

В настоящее время в России доступно несколько вариантов ЛАГ-специфической терапии: антагонисты рецепторов эндотелина — АРЭ (бозентан, амбризентан, мацитентан), аналоги простациклина (илопрост), стимуляторы растворимой гуанилатциклазы (риоцигуат), ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа — ИФДЭ-5 (силденафил). Современная терапия ЛАГ является молекулярно-направленной и разработана на основе изучения трех ключевых путей ремоделирования этих сосудов, один из которых связан с действием вазоактивного вещества — ЭТ-1. 

ЭТ-1 — наиболее мощный вазоконстрикторный длительно действующий пептид эндотелиального происхождения, который вызывает пролиферацию и дифференцировку клеток, продукцию факторов роста, цитокинов, биологически активных веществ. Широкий спектр патологических эффектов позволяет рассматривать ЭТ-1 в качестве основного патогенетического медиатора ЛАГ и потенциальной мишени для терапевтического воздействия. ЭТ-1 относится к семейству эндотелинов, которые присутствуют в легочной ткани, бронхоальвеолярном аппарате, легочных сосудах. 

Эффективность неселективных и селективных АРЭ при ЛАГ доказана в многочисленных доклинических и клинических исследованиях. В России для лечения больных ЛАГ одобрены следующие АРЭ: неселективный АРЭ бозентан, селективный антагонист рецепторов ЕТА амбризентан и тканеспецифичный неселективный АРЭ мацитентан. 

Клинические исследования 

Первым представителем данной группы препаратов стал бозентан (Бозенекс). С 2001 г. он был рекомендован Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (FDA) для лечения больных ЛАГ III–IV функционального класса (ФК) по классификации ВОЗ с целью улучшения переносимости нагрузок, снижения темпов прогрессирования заболевания. В конце 2006 г. он стал первым препаратом ЛАГ-специфической терапии, одобренным Фармакологическим комитетом в нашей стране, для лечения больных ИЛАГ, ЛАГ вследствие склеродермии без выраженного фиброза легких и при синдроме Эйзенменгера для улучшения толерантности к физическим нагрузкам и замедления темпов прогрессирования заболевания. Результаты рандомизированных контролируемых исследований (Study-351, BREATHE-1, BREATHE-2, BREATHE-5, EARLY, COMPASS-2) свидетельствуют о способности бозентана улучшать толерантность к физическим нагрузкам и ФК, гемодинамические и эхокардиографические параметры, увеличивать время до развития клинического ухудшения у больных ЛАГ в сравнении с плацебо. 

В пилотном 12-недельном исследовании у 32 пациентов с ИЛАГ и ЛАГ-ФК ФК III–IV плацебо-корригированный прирост дистанции в тесте 6-минутной ходьбы (Т6МХ) в группе бозентана составил 76 м. В исследовании BREATHE-1 213 пациентов с ИЛАГ и ЛАГ-СЗСТ были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для получения 62,5 мг бозентана или плацебо 2 раза в день в течение 4 недель, затем соответственно 125 или 250 мг дважды в день в течение 12 недель. Бозентан в сравнении с плацебо обеспечивал прирост дистанции в тесте 6-минутной ходьбы на 44 м.

Таким образом, по результатам проведенных исследований, отчетливый эффект лечения наблюдается уже к 3–4-му месяцу применения препарата: увеличивается дистанция в тесте 6-минутной ходьбы, уменьшается ФК ЛГ. Начальная доза бозентана составляет 62,5 мг 2 раза в день с последующим увеличением через 4 недели до 125 мг 2 раза в день при тщательном ежемесячном контроле ферментов печени. Эффективность оценивают через 8 недель лечения. Отменять препарат желательно постепенно, одновременно назначая другие лекарственные средства.

В настоящее время эффективная терапия ЛАГ возможна благодаря новому генерическому производному бозентана — Бозенексу (ЗАО «ИИХР», Россия). В 2016 г. в Санкт-Петербурге проводилось открытое рандомизированное перекрестное двухэтапное исследование сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности препаратов Бозенекс (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 125 мг) и Траклир (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 125 мг, действующее вещество — тот же бозентан, производитель — «Актелион Фармасьютикалз Лтд.», Швейцария) с участием здоровых добровольцев. Данное исследование установило полную биоэквивалентность указанных препаратов. На сегодняшний день бозентан остается наиболее широко применяемым легочным вазодилататором, способствующим улучшению толерантности к физической нагрузке и качества жизни у пациентов с ЛАГ. 

В работе Т. В. Мартынюк и соавт. оценивались эффективность и безопасность терапии Бозенексом у пациентов с ЛАГ на протяжении 24 недель. Из 42 пациентов, включенных в исследование, у 35 был установлен диагноз ИЛГ и у 7 — ЛАГ была ассоциирована с врожденным пороком сердца (ВПС) (4 пациента с малыми дефектами межпредсердной или межжелудочковой перегородки; 3 пациента с резидуальной ЛАГ вследствие коррекции простых ВПС спустя более чем 3 года). Средний возраст на момент включения составил 40,1±12,3 года в группе инициации терапии и 42,5±13,4 года — в группе переключения. У 45 % в группе начала терапии был установлен II ФК, у 55 % — III ФК; в группе переключения 16 % имели I ФК, 58 % — II ФК и 26 % — III ФК. Среди пациентов, которым была инициирована терапия бозентаном, 63,6 % ранее не получали ЛАГ-терапию, у 36,4 % препарат присоединялся к терапии силденафилом в дозе 60 мг / сут. Среди пациентов группы переключения 65 % ранее получали монотерапию бозентаном, а 35 % находились на комбинированной терапии бозентаном 250 мг / сут. и силденафилом 60 мг / сут. Длительность предшествующей терапии силденафилом составила в среднем 18±4 недели для группы инициации Бозенекса и 16±5 недель — для группы переключения (р>0,05). 

При оценке функциональной способности в группе инициации терапии к 24-й неделе была выявлена положительная динамика. Зарегистрировано достоверное улучшение ФК в виде увеличения доли пациентов со II ФК, появление I ФК. Через 24 недели в группе переключения достоверных изменений не зарегистрировано. При проведении теста 6-минутной ходьбы отмечен прирост дистанции на 53,1 м. Был выявлен незначительный прирост SaO2 как на фоне назначения бозентана — с 95,4±2,4 до 95,9±1,9 %, так и в группе переключения — с 96,2±2,2 до 96,9±1,5 %. При проведении ЭхоКГ через 24 недели после инициации терапии было выявлено достоверное снижение уровня систолического давления в легочной артерии (СДЛА), уменьшение площади правого предсердия (ПП). Различия остальных показателей в этой группе, а также в группе переключения не достигли статистической значимости. 

По данным КПОС зарегистрированы положительные изменения среднего давления в ЛА (ДЛАср), среднего давления в ПП (ДППср) и легочного сосудистого сопротивления (ЛСС). Остальные показатели в этой группе и значения в группе переключения не достигли статистической значимости. При оценке переносимости терапии бозентаном 125 мг / сут. к 4-й неделе ни у одного из пациентов не было отмечено повышения уровня печеночных трансаминаз более 2 границ нормальных значений. Через 4 недели всем пациентам, согласно установленным алгоритмам терапии, доза была увеличена до 250 мг / сут. За весь период наблюдения у 2 пациентов из группы назначения отмечалось транзиторное повышение уровня печеночных трансаминаз до 1,5–2 норм, не требующее отмены или коррекции дозы препарата. Не было выявлено ни одного случая снижения гемоглобина ниже 110 г / л, гипотонии и отеков конечностей в обеих группах. 

Таким образом, терапия Бозенексом в течение 24 недель характеризовалась хорошей переносимостью и не сопровождалась клинически значимыми нежелательными явлениями. 

На настоящий момент бозентан обладает наибольшей доказательной базой среди всех препаратов, применяемых для лечения ЛАГ. 

Новым двойным АРЭ, созданным с целью улучшения эффективности и повышения безопасности терапии за счет тканевой специфичности, является мацитентан. Препарат имеет улучшенные физико-химические свойства за счет увеличения доли неионизированных форм молекулы, что способствует проникновению через липофильные клеточные мембраны и повышению пенетрации препарата в ткани. В октябре 2013 г. неселективный АРЭ мацитентан был одобрен FDA для лечения больных ЛАГ для предотвращения ее прогрессирования на основании результатов длительного многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования SERAPHIN, однако не имеет значительных преимуществ перед бозентаном. 

Такие препараты, как мацитентан и риоцигуат, доказавшие свою эффективность в отношении долгосрочных исходов в рандомизированных клинических исследованиях, предложено называть препаратами II поколения; в отличие от них препараты I поколения (бозентан и силденафил) влияют в основном на симптоматику ЛАГ. 

В 2017 г. был опубликован метаанализ сравнительной эффективности основных АРЭ (бозентан, амбризентан, ситаксентан и мацитентан) у пациентов с ЛАГ. В него вошли 10 РКИ, 2172 больных ЛАГ. По данным метаанализа, все четыре препарата обладают преимуществом перед плацебо по влиянию на результат теста с 6МХ. Бозентан и амбризентан достоверно снижали риск клинического ухудшения ЛАГ в сравнении с плацебо. 

Сегодня на российском рынке имеется три основных препарата из группы АРЭ: бозентан, амбризентан, мацитентан. Клинические рекомендации по ЛГ 2016 г. свидетельствуют о том, что, несмотря на различия в активности по отношению к разным рецепторам, эффективность двойных и селективных АРЭ у больных ЛАГ сопоставима. Бозентан по праву считается «золотым стандартом» в лечении ЛАГ, является наиболее широко применяемым легочным вазодилататором, улучшает переносимость физических нагрузок, снижает темпы прогрессирования заболевания, увеличивает продолжительность и улучшает качество жизни этой тяжелой группы больных. 

Елизавета Федорова