Дапаглифлозин — универсальная защита при диабете

По данным Всемирной организации здравоохранения, на 2019 год в мире зарегистрировано 463 млн пациентов с сахарным диабетом (СД). С увеличением продолжительности жизни населения происходит и рост числа пациентов с СД 2 типа , на долю которого приходится 90–95 % от числа всех случаев СД у взрослых. Цели лечения больных СД 2 типа зависят от возраста пациента, состояния сердечно-сосудистой системы, функции почек, риска развития гипогликемических состояний, общего соматического статуса. Больным СД 2 типа в силу коморбидности, как правило, назначают целый список лекарств разных классов, а значит, такие пациенты остро нуждаются в препаратах, который обеспечивали бы универсальную защиту при диабете.

СЕРДЕЧНЫЙ РИСК

Сахарный диабет (СД) 2 типа является фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), продолжая занимать ведущие позиции среди причин смерти. Суммарно инфаркт миокарда, нарушения мозгового кровообращения, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) и острые сердечно-сосудистые события (ССС), к кото- рым отнесены нарушения ритма, тромбоэмболия легочной артерии, внезапная сердечно-сосудистая смерть, кардиогенный шок и т. д., становятся причиной смерти 55 % пациентов с СД 2 типа.

СД приводит к развитию и прогрессированию ХСН, которая на сегодняшний момент является не только одним из самых частых осложнений СД 2 типа, но и наиболее частой причиной смерти у таких пациентов.

УГРОЗА ДЛЯ ПОЧЕК

СД и хроническая болезнь почек (ХБП) — еще одна серьезная медицинская и социально-экономическая проблема, с которой столкнулось мировое сообщество.

Проблема ХБП особенно актуальна для больных СД, учитывая важность вопросов диагностики, лечения и профилактики почечной патологии. Заболевания почек, имея различные механизмы развития, динамику прогрессирования, методы лечения, представляют особую проблему для больных СД, поскольку их частое сочетание носит взаимоотягощающий характер. Вследствие развивающейся диабетической нефропатии (ДН) возникают компенсаторная клубочковая гиперфильтрация и гипертрофия канальцев, что может привести к прогрессированию диабетического гломерулосклероза.

Наличие у пациентов с СД 2 типа гиперфильтрации является маркером внутриклубочковой гипертензии и фактором риска возникновения и прогрессирования ХБП, которая диагностируется у 40 % больных. Распространенность снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у пациентов с СД 2 типа составляет 22 %. СД 2 типа является причиной заместительной почечной терапии у 25–30 % пациентов.

ПРЕПАРАТ НОВОГО КЛАССА

Для лечения СД доступны многочисленные классы лекарств, однако их эффективность при наличии связанных с диабетом кардиальных и почечных осложнений остается ограниченной. За последние годы фармакотерапия обогатилась новым классом лекарств — ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иИНГТ‑2). Дапаглифлозин (Форсига) обладает не только нефро-, но и кардиопротективным эффектом, особенно у пациентов с ХСН.

При применении дапаглифлозина энергетический метаболизм меняется на отрицательный вследствие относительного дефицита глюкозы, вызывает повышенный липолиз в жировых клетках, а также ускорение окисления жирных кислот. Препарат обеспечивает кардио- и нефропротекцию благодаря метаболическим и гемодинамическим эффектам, снижению уровня гликемии, массы тела и артериального давления (АД).

Препарат оказывает положительное влияние на сердечно-сосудистую систему при ХСН, безопасен и хорошо переносится, в том числе пожилыми пациентами с высоким риском имеющихся или ранее существовавших ССЗ, уменьшает массу висцерального жира, подавляет окислительный стресс и может задержать развитие атеросклероза, а также способен снизить уровень натрийуретического предсердного пептида.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Данные, полученные в ходе исследования DECLARE-TIMI 58, подтвердили, что у больных с СД без сопутствующих ССЗ применение дапаглифлозина позволяет предотвратить неблагоприятные клинические исходы, особенно госпитализацию по поводу ХСН, а также снизить вероятность прогрессирования ХБП.

В этом исследовании дапаглифлозин продемонстрировал значимое влияние на снижение риска госпитализации по поводу ХСН как у пациентов с СД 2 типа с установленными ССЗ, так и у пациентов с множественными факторами риска развития этих заболеваний.

Препарат может быть назначен на любом этапе кардиоренального континуума. При его применении не отмечается увеличения риска развития инсульта, переломов, рака мочевого пузыря и ампутаций по сравнению с плацебо.

Результаты исследования DECLARE-TIMI 58 продемонстрировали, что у широкого круга пациентов с СД 2 типа прием дапаглифлозина обладает не меньшей безопасностью в отношении смерти от ССЗ, инфаркта миокарда или ишемического инсульта по сравнению с плацебо. Его применение приводило к статистически значимому и устойчивому снижению комбинированного показателя смертности от осложнений ССЗ.

Данные, полученные в ходе исследования, свидетельствовали об устойчивом положительном влиянии дапаглифлозина, по сравнению с плацебо, на частоту прогрессирования ХБП вне зависимости от наличия или отсутствия ССЗ, СН или хронической почечной недостаточности. Так как действие препарата определяется ренальными механизмами, можно предполагать его бо́льшую эффективность у больных с СД и сохраненной функцией почек. Результаты DECLARE-TIMI 58 убедительно продемонстрировали значимую нефропротекцию на фоне приема этого препарата. Дапаглифлозин может быть рекомендован пациентам с прогрессирующим снижением СКФ.

НОВОЕ ПОКАЗАНИЕ

В 2020 году в России зарегистрированновое показание к применению дапаглифлозина — «Сердечная недостаточность (II–IV функциональный класс по NYHA) со сниженной фракцией выброса у взрослых пациентов для снижения риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по поводу сердечной недостаточности», что отражено в инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата Форсига (рег. уд. № ЛП 002596). Основанием для регистрации нового показания стали результаты исследования DAPAF, которое убедительно продемонстрировало эффект дапаглифлозина в лечении СН со сниженной фракцией выброса как у пациентов с СД 2 типа, так и без него.

У 4744 пациентов с ХСН II, III или IV класса и фракцией выброса, не превышающей 40 %, дапаглифлозин снижал риск первой госпитализации по указанной причине. Первичный исход в виде смерти от ССЗ, госпитализации по поводу СН или срочного визита по поводу СН наступил у 16,3 % в группе дапаглифлозина по сравнению с 21,2 % группы плацебо. При этом снижение риска наступления первичной конечной точки достигалось за счет обоих показателей.

Так, в группе дапаглифлозина на 30 % снизилась вероятность усугубления СН и на 18 % — кардиоваскулярной летальности. Результаты у пациентов с диабетом оказались аналогичными таковым у пациентов без него: при наличии СН со сниженной фракцией выброса риск обострения СН или смерти от сердечно-сосудистых причин оказался ниже среди получающих дапаглифлозин, чем среди тех, кому назначалось плацебо. Полученные в ходе исследования DAPA-HF результаты способствуют становлению нового этапа в терапии пациентов с СН.

РАЗНОСТОРОННИЕ ЭФФЕКТЫ

Один из потенциальных результатов терапии дапаглифлозином — регрессия гипертрофии левого желудочка, изучению которой было посвящено проспективное двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование DAPA-LVH. Это исследование подтвердило влияние препарата на снижение массы левого желудочка, инициацию его обратного ремоделирования.

В проспективном рандомизированном открытом слепом сравнительном клиническом исследовании в параллельных группах DEFENCE оценивалось влияние дапаглифлозина на функцию сосудистого эндотелия и гликемический контроль у больных на ранних стадиях СД 2 типа. Анализ показал значимое увеличение потоковой опосредованной дилатации в группе дапаглифлозина, а также снижение уровня биомаркера окислительного стресса 8-гидрокси‑2'-дезоксигуанозина в моче, улучшающих эндотелиальную функцию у пациентов с некомпенсированным СД 2 типа.

Эпикардиальная жировая ткань (ЭЖТ) является патогенным жировым депо, которое ассоциируется с развитием коронарного атеросклероза. Интересно исследование, проведенное в 2018 году Sato T. с соавт., в котором оценивалась взаимосвязь между действием дапаглифлозина на объем ЭЖТ в течение 6 месяцев. В результате значимо снизились уровень HbA1c и масса тела; кроме того, изменение уровня ФНО‑α в основной группе оказалось существенно бо́льшим, чем в контрольной. Объем ЭЖТ в группе дапаглифлозина значительно снизился, подтвердив, что лечение им улучшает не только системные метаболические параметры у пациентов с СД 2 типа, но и способствует уменьшению риска сердечно-сосудистых событий.

У пациентов с СД наблюдаются большие различия в реакции на ингибирование ренин-ангиотензинальдостероновой системы (РААС). Дапаглифлозин способен снижать уровень альбуминурии — маркера подавления активности РААС и оказывать сердечно-сосудистую и ренопротекцию. При СД 2 типа наблюдается повышенная экспрессия НГТ‑2 для обеспечения более эффективной реабсорбции глюкозы.

Возросшая реабсорбция глюкозы из проксимальных канальцев нефрона оказывает три вида непосредственного влияния на прогноз пациентов с СД 2 типа:

а) повышает почечный порог для глюкозы, тем самым увеличивая потребность в приеме пероральных сахароснижающих препаратов и инсулина. Это прогрессирующее увеличение происходит на протяжении всего заболевания и параллельно с гипертрофией эпителиоцитов проксимальных канальцев и гиперплазией;

б) из-за повышенной реабсорбции глюкозы глюкозурия ниже, чем уровень соответствующий гликемии. В результате этого гломерулярная вазодилатация, вызванная гипергликемией, сохраняется и приводит к клубочковой гиперфильтрации;

в) избыток глюкозы, транспортируемой в проксимальных канальцах нефронов, модифицирует их окислительно-восстановительный статус, увеличивая локальную выработку гликозилирующих продуктов и активируя продукцию провоспалительных и профибротических пролиферативных агентов. Эти медиаторы ответственны за прямое повреждение свободными радикалами клеток проксимальных канальцев вследствие увеличения экспрессии НГТ‑2, роста выработки коллагена IV типа, внеклеточного матрикса, активации моноцитов и макрофагов, способных вызвать повреждение эндотелия.

СРАВНИТЕЛЬНЫЕ ПРЕИМУЩЕСТВА

Имеются данные, доказывающие преимущества дапаглифлозина перед ингибиторами дипептидилпептидазы‑4 (иДПП‑4). Так, иДПП‑4 не показали благоприятного влияния на изменение частоты кардиоваскулярных исходов в отличие от дапаглифлозина. В исследовании, проведенном в Дании, Швеции и Норвегии с участием 40 908 пациентов, оценивались риски основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий — нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу СН, фибрилляции предсердий и тяжелой гипогликемии у пациентов с СД 2 типа в реальных условиях. Среднее время наблюдения составило 0,95 года. Лечение дапаглифлозином ассоциировалось с более низким риском сердечно-сосудистых событий, СН и смертности от всех причин по сравнению с иДПП‑4 в широкой популяции. Наблюдались нейтральные ассоциации с фибрилляцией предсердий и тяжелой гипогликемией. Данный факт нашел отражение в клинических рекомендациях: так, ИНГТ2 и, в частности, дапаглифлозин в настоящее время рекомендуются пациентам с СД 2 типа и наличием множественных факторов риска развития ССЗ, а также больным с установленными диагнозами ССЗ, СН и ХБП.

ЗАЩИТНЫЕ МЕХАНИЗМЫ

Механизмы нефропротекции при использовании дапаглифлозина включают натрийуретический, диуретический и антигипертензивный эффекты. Результат такого воздействия приводит к снижению внутриклубочкового давления, уменьшению объема крови и интерстициальной жидкости. Эти эффекты более значимы у пациентов с диабетом по сравнению со здоровыми субъектами, и, хотя экскреция глюкозы может уменьшаться при почечной недостаточности, при более низкой СКФ внутриклубочковая гипертензия и объем плазмы не снижаются.

Препарат не только снижает реабсорбцию глюкозы и улучшает метаболический контроль при СД, но также восстанавливает обратную тубулогломерулярную связь за счет увеличения глюкозурии и возрастания диуреза. Однако наиболее заметный эффект связан с ингибированием поступления глюкозы в проксимальные канальцы нефрона. В эксперименте дапаглифлозин снижал локальную продукцию свободных радикалов, образование мезангиального матрикса и коллагена IV типа, инфильтрацию клубочков воспалительными клетками и развитие моноцити макрофаг-зависимого артериосклероза и продемонстрировал способность уменьшать альтерацию нефронов у пациентов с СД 2 типа.

Влияние дапаглифлозина на системную и ренальную сосудистую функции, а также их предполагаемые механизмы определяется нейрогормональными и сосудистыми переменными — натрийурезом, глюкозурией, уровнем изопростанов. Дапаглифлозин уменьшает систолическое АД, вызывает увеличение 24-часового диуреза, снижает уровень маркеров окислительного стресса. При лечении дапаглифлозином значительно возрастает потоковая опосредованная дилатация, а скорость пульсовой волны снижается.

ШИРОКИЕ ПЕРСПЕКТИВЫ

Антидиабетический препарат должен обладать высокой эффективностью и долгосрочным профилем безопасности, воздействовать на различные патогенетические механизмы заболевания. В краткосрочных исследованиях дапаглифлозин уменьшал уровень НвА1c, массу тела и систолическое АД и обладал хорошим профилем безопасности. Обобщенные результаты долгосрочных исследований, оценивающих эффективность и безопасность данного препарата, также подтвердили его эффективность в качестве как монотерапии, так и в сочетании с другими антигипергликемическими агентами. Результаты оказались схожими для разных популяций пациентов с СД 2 типа , в том числе с кардиоваскулярной патологией и нарушением функции почек, а также у пожилых больных. В результате последних исследований было определено новое показание — сердечная недостаточность. Использование в лечении СД 2 типа дапаглифлозина выходит за пределы традиционного глюкозоцентрического представления и демонстрирует новый кардиоренометаболический подход. Препарат убедительно доказал высокий профиль безопасности, а новые научные данные открывают широкие перспективы для его дальнейшего использования.