Диабетическая болезнь легких: мираж или реальность?

В описании традиционных макро- и микрососудистых поздних осложнений у пациентов с сахарным диабетом упускается из виду поражение легких, приводящее к выраженному снижению их функции. Число исследований диабетической болезни легких пока невелико, поскольку клиническое значение такой альтерации практически не принимается в расчет из-за исходного обширного физиологического резерва органа.

ЛЕГКАЯ МИШЕНЬ 

Легкие обладают сложной альвеолярно-капиллярной сетью, которая служит мишенью для диабетических микрососудистых повреждений. Пациенты с сахарным диабетом (СД) часто сообщают о респираторных симптомах и имеют высокий риск легочных заболеваний. Гипергликемия приводит к интерстициальному фиброзу и микроангиопатии альвеолярных капилляров. Она ассоциирована с нарушением функции легких, в том числе сокращением объема форсированного выдоха за секунду (ОФВ1), форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) и функциональной остаточной емкости легких, а также вызывает избыточную продукцию слизи в дыхательных путях, что способствует высокой заболеваемости и смертности. 

СД при заболеваниях бронхолегочного аппарата всегда рассматривался как сопутствующая патология, определяющая тактику при основном диагнозе, хотя патофизиология и метаболизм при обоих состояниях имеют сходные механизмы развития. Истинная связь между легочными заболеваниями и СД до конца не выяснена, но известно, что гипергликемия:

• способствует росту гиперчувствительности дыхательных путей посредством Rho-ассоциированной протеинкиназы;
• ускоряет фиброз легких за счет активации сигнального преобразователя и активатора транскрипции 3, фактора роста соединительной ткани и трансформирующего фактора роста β;
• потенцирует появление раковых клеток, хроническое воспаление, высвобождение воспалительных цитокинов и окислительный стресс за счет активации транскрипционного ядерного фактора и НАДФН-оксидазы;
• провоцирует продукцию реактивных форм кислорода и азота;
• способствует нарушению функции дыхательных мышц. 

Снижение функции легких у пациентов с СД, характеризующихся низким ОФВ1, происходит в 2–3 раза быстрее, чем у людей без нарушений углеводного обмена (уменьшение на 71 мл в год по сравнению с ожидаемым снижением у здоровых на 25–30 мл в год). Сокращаются ФЖЕЛ и динамическая податливость легких, нарастает обструкция периферических дыхательных путей, а также уменьшается диффузионная способность легких по монооксиду углерода. 

Легочная вегетативная нейропатия у пациентов с СД способствует нарушению респираторной реакции на гипоксию, но не гиперкапнию, что приводит к снижению респираторной реакции на центральные и периферические раздражители. Вегетативная нейропатия легких нарушает мукоцилиарный клиренс и повышает риск инфекций. Нейропатия диафрагмального нерва и снижение силы дыхательных мышц из-за нарушения метаболизма глюкозы ведут к их дисфункции у пациентов с СД. 

МНОГО ФАКТОРОВ 

Патофизиология легочных симптомов при СД многофакторна и до конца не изучена. Механизмы, лежащие в основе дисфункции легких у пациентов с СД, включают гипергликемию, гиперинсулинемию, вегетативную автономную нейропатию, оксидативный стресс, микро- и макроангиопатию капилляров альвеол и легочных артериол, гликирование тканевых белков, изменения структуры коллагена и эластина, дисфункцию сурфактанта. 

Молекулярные основы ассоциации «диабет — легкие» также еще предстоит полностью исследовать и понять. Предложено несколько молекулярных моделей, в основном ассоциированных с провоспалительными механизмами. Один из таких маркеров — рецептор конечных продуктов гликирования экспрессируется в легких, способствуя воспалению сосудов у пациентов с СД. Другой, интерлейкин‑6 — биомаркер воспаления и метаболической дисфункции рассматривается в качестве предиктора тяжести заболеваний легких. 

Обнаружено снижение диффузионной способности легких по монооксиду углерода при СД как первого, так и второго типа из-за:

• утолщения базальной мембраны легочных капилляров;
• уменьшения объема крови в них;
• дисфункции кардиальной вегетативной нервной системы;
• неферментативного гликирования белков во внеклеточном матриксе;
• локального окислительного стресса в эндотелии легкого. 

Исследования продемонстрировали дисфункцию дыхательных мышц при СД, в основном из-за нарушения метаболизма в них. У больных диабетом снижается выносливость дыхательной мускулатуры, обратно коррелирующая со степенью метаболического контроля — уровнем HbA1c (гликированного гемоглобина). Нейропатия диафрагмального нерва также изменяет реактивность бронхов, вызывая дисфункцию дыхательных мышц у пациентов с СД. Функциональные расстройства дыхательной мускулатуры, вызванные нарушением метаболизма мышц или диафрагмальной нейропатией, уменьшают объем легких и ускоряют развитие рестриктивных осложнений. Кардиопульмональные тесты демонстрируют значительное снижение максимальной рабочей нагрузки и потребления кислорода у больных СД. 

Кроме того, системное хроническое воспаление, обусловленное окислительным стрессом и потерей антиоксидантной способности, может вызывать дисфункцию эндотелия легких и утолщение интерстиция на фоне диабета. Крупная капиллярная сеть легких (площадь поверхности 140 м2), характеризующаяся мощным микрососудистым резервом, служит основным защитным механизмом от легочных осложнений, вызванных СД. Вот почему микро- и макрососудистые дисфункции в легких развиваются позже, чем в других органах. Однако связь СД с первичным заболеванием легких может вызвать серьезное сокращение их микрососудистого резерва с повышенным риском развития патологии. 

ПАГУБНЫЕ ЭФФЕКТЫ 

Во многих исследованиях сообщалось о различных легочных осложнениях у пациентов с диабетом. Хроническая гипергликемия вызывает неферментативное гликирование как грудной стенки, так и коллагена бронхиального дерева, что приводит к фиброзу. Из-за повышенного катаболизма белков снижается сила дыхательной мускулатуры, а нейропатия диафрагмального нерва может вызвать частичный паралич диафрагмы и снижение дыхательной функции. СД вызывает утолщение базальной мембраны за счет ее гликирования и снижает диффузионную способность легких, а также провоцирует гликирование иммуноглобулина, чем увеличивает вероятность острых и хронических инфекций, которые также ведут к фиброзу легочной паренхимы. Локальные биохимические изменения в легких на фоне гипергликемии и ослабление их антиоксидантной защиты приводят к уменьшению дыхательного объема и ухудшению бронхо-дилатации. 

Пагубные эффекты инсулинорезистентности и СД в дыхательной системе клинически менее очевидны или маскируются экстраполяцией этих метаболических заболеваний на другие органы-мишени. Эпидемиологические и экспериментальные данные предполагают связь между легочной артериальной гипертензией и диабетом. Эти предрасполагающие факторы ведут к ранним изменениям в легочной ткани, которые в сочетании с инсулинорезистентностью могут ускорить дебют сосудистого заболевания легких или легочной гипертензии. 

Для оценки влияния СД на рестриктивное и обструктивное нарушение функции легких проводилось 5‑летнее проспективное исследование. В него вошли 7524 участника в возрасте от 40 до 69 лет без нарушения функции легких (НФЛ) на исходном уровне. Рестриктивное и обструктивное НФЛ определялось как ФЖЕЛ менее 80 % от прогнозируемой и ОФВ/ФЖЕЛ менее 0,7 соответственно. В течение периода наблюдения у 171 и 639 человек соответственно развились рестриктивные и обструктивные НФЛ. При СД риск рестриктивного НФЛ оказался в 1,6 раза выше, чем при отсутствии этого диагноза, после поправки на пол, возраст, рост, абдоминальное ожирение, статус курения, физические упражнения, систолическое артериальное давление, холестерин липопротеинов высокой плотности и исходную функцию легких. Напротив, у больных СД не выявлялось значимо более высокого риска обструктивных нарушений. СД 2 типа диагностируется у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) в 18,7 %, а без ХОБЛ — в 10,5 % случаев. Результаты некоторых исследований показывают тесную связь между гликемическим статусом и спирометрическими показателями — ОФВ1 и ФЖЕЛ. Связь между обеими нозологиями подтверждается как эпидемиологическими данными, так и общими патогенетическими механизмами — хроническим системным воспалением, окислительным стрессом, гипоксией, хронической гипергликемией, побочными эффектами препаратов, применяемых при лечении двух заболеваний, — ингаляционных и (или) системных кортикостероидов, ингаляционных бронходилататоров, пероральных гипогликемических средств. Тем не менее патогенетические механизмы, лежащие в основе СД 2 типа у пациентов с ХОБЛ, до сих пор не ясны и требуют детального изучения. 

ДИАБЕТ ПЛЮС АСТМА 

Как эпидемиологические данные, так и повседневная медицинская практика демонстрируют сочетание различных типов СД у больных бронхиальной астмой (БА). Наличие у пациента БА и СД 1 типа коррелирует с дисфункцией иммунной системы и неблагоприятной наследственностью. А при сочетании с СД 2 типа отмечается важная роль ожирения и инсулинорезистентности в стимуляции чрезмерного провоспалительного иммунного ответа. Данные исследований показывают, что и БА, и СД взаимно усугубляют клинические проявления, влияя на прогноз и терапевтические возможности. Ожирение, независимо или как часть метаболического синдрома, а также СД 2 типа считаются факторами риска развития БА. Поперечные исследования, проведенные у астматиков с ожирением, демонстрируют худшую компенсацию БА и большее снижение функции легких. У таких пациентов выявляются общие метаболические механизмы в виде системного воспаления, активности инфламмасомы и адипокинов, гипергликемии, гиперинсулинемии, изменения механики легких, митохондриальной дисфункции, нарушения метаболизма оксида азота и лейкотриенов. 

Взаимосвязь между ХОБЛ, функцией легких и СД 2 типа остается спорной. Проведенный поиск в базах данных PubMed и EMBASE позволил проанализировать 13 когортных исследований сочетания ХОБЛ с риском развития СД 2 типа. В них изучалось 307 335 случаев СД 2 типа из 7 683 784 субъектов. Риск СД 2 типа был значительно выше у пациентов с ХОБЛ, более низкая ФЖЕЛ ассоциировалась с нарастанием риска СД 2 типа. Диабет поражает 2–37 % пациентов с ХОБЛ и имеет отрицательную связь с качеством жизни и функцией легких. Для изучения этой корреляции исследовалась медицинская документация 152 пациентов с ХОБЛ, госпитализированных и обследованных на наличие СД. Всем пациентам выполнялась спирометрия. 13,2 % (20/152) из них получали препараты для лечения СД. У 21,7 % (33/152) имелся впервые диагностированный СД и у 30,9 % (47/152) — предиабет. Сам по себе СД не ассоциировался со снижением качества жизни и функции легких, однако нелеченый СД привел к ухудшению и того, и другого. Уровень HbA1c отрицательно коррелировал с ЖЕЛ. Больные ХОБЛ, госпитализированные по поводу обострения, имели высокий риск нарушения метаболизма глюкозы. 

ХОБЛ может рассматриваться как фактор риска СД 2 типа из-за множества патофизиологических изменений, таких как воспаление и окислительный стресс, инсулинорезистентность, увеличение веса и изменение метаболизма адипокинов. С другой стороны, СД может действовать как независимый фактор, отрицательно влияющий на структуру и функцию легких. СД ассоциирован с повышенным риском легочных инфекций, обострений заболевания и ухудшением исходов ХОБЛ. Сопутствующая ХОБЛ также может увеличить риск СД 2 типа. ХОБЛ может рассматриваться как фактор риска новых случаев СД 2 типа, и, напротив, оба типа сахарного диабета следует считать факторами, способствующими развитию обструктивного заболевания легких. Такой подход способен потенциально улучшить результаты и медицинский контроль обоих состояний и, следовательно, уменьшить бремя расходов на здравоохранение. 

КОМОРБИДНЫЙ ФОН 

Ретроспективный анализ, проведенный в клинике респираторных заболеваний университета Тор Вергата (Италия) с 2010 по 2012 год, учитывал возраст, пол, индекс массы тела (ИМТ), статус курения, функцию легких, методы лечения и сопутствующие заболевания. Было выявлено 493 пациента с ХОБЛ. 92 (18,7 %) из них страдали СД 2 типа. Распределение распространенности было близким в разных возрастных группах, но ассоциация оказалась сильнее у больных младше 65 лет. Связь присутствовала только у людей с ожирением и оказалось значимой лишь при умеренной и тяжелой степени ХОБЛ. Наличие сердечно-сосудистых заболеваний достоверно ассоциировалось с СД у пациентов с ХОБЛ, а связь с СД 2 типа была выше у страдающих ХОБЛ по сравнению с популяцией в целом и коррелировала с увеличением ИМТ и наличием иных сопутствующих заболеваний. 

Коморбидный СД 2 типа часто встречается у пациентов с ХОБЛ. Одной из самых распространенных причин госпитализации больных ХОБЛ являются ее обострения. Проспективное когортное исследование при участии 512 пациентов старше 40 лет с ХОБЛ из Центра первичной медико-санитарной помощи в Моллеруссе (Испания) показало распространенность диабета на уровне 25,8 %. В течение второго года наблюдения 18,2 % пациентов с ХОБЛ и СД 2 типа были госпитализированы с обострением по сравнению с 8,9 % лиц с ХОБЛ без диабета. Переменными, ассоциированными с госпитализацией, оказались: 

• СД;
• мужской пол;
• возраст;
• количество госпитализаций в течение предыдущего года или более одной госпитализации (все они коррелировали с более высоким риском смерти). 

СД ассоциируется со снижением ОФВ1, ФЖЕЛ и диффузионной способности монооксида углерода в легких, повышением соотношения ОФВ1/ФЖЕЛ. При исследовании функции легких у курящих более 10 лет с СД и без него, с ХОБЛ и без нее у 10 129 участников исследования обнаружилось снижение легочной функции на фоне диабета после учета известных факторов риска, а также переносимости физических нагрузок и качества жизни даже на функциональных стадиях ХОБЛ. 

ДИАБЕТИЧЕСКОЕ ЛЕГКОЕ 

У больных СД часто нарушается функция легких, особенно при рестриктивном паттерне, который недавно был описан как диабетическое легкое. Поскольку артериальная гипертензия (АГ) у пациентов с СД встречается часто, изучалось, является ли она отягчающим фактором при этой патологии. В рамках перекрестного VI Корейского национального исследования здоровья и питания (KNHANES) гликемия натощак, АД, легочная функция и лабораторные данные изучались у 4644 человек в возрасте от 40 до 79 лет. Функция легких оказалась существенно сниженной при АГ, нарушении гликемии натощак и СД. Комбинация АГ и СД оказывала сильнейшее негативное влияние на ФЖЕЛ. Результаты KNHANES показывают, что диабет и гипертония обладают синергетической связью, снижающей функцию легких. 

СД — важный фактор риска внебольничной пневмонии (ВП), но распространенность недиагностированного СД и предиабета у пациентов с ВП неизвестна. Для уточнения этого показателя было предпринято многоцентровое проспективное когортное исследование больниц и частных практик в Германии и Австрии при участии 1961 взрослого с данным диагнозом. У 15 % из них имел место СД, у 5 % — не диагностированный ранее, и у 37,5 % — предиабет. Мужской пол, индекс массы тела ≥ 25 кг/м2 и гипергликемия при поступлении 6–11 ммоль/л ассоциировались с не диагностированным ранее СД. У таких пациентов уровень 180‑дневной смертности был выше, чем у пациентов без СД (12,1 % против 3,8 % соответственно). 

Распространенность СД среди больных туберкулезом легких, их клинические характеристики и исходы изучались в ретроспективном популяционном исследовании в Шанхае, в которое вошел 201 пациент. У 19,9 % (40/201) из них обнаружили СД. Больные туберкулезом легких с СД чаще всего были старше 50 лет, имели полостные образования в легких, положительный мазок мокроты на микобактерии туберкулеза и большую длительность противотуберкулезного лечения. Кроме того, у них отмечалась более высокая доля положительных результатов мазка мокроты на втором месяце лечения и частота рецидивов через 5 лет. Это подтверждает необходимость раннего двунаправленного скрининга и совместного лечения обоих заболеваний. 

Когортное исследование влияния СД на результаты лечения 621 пациента с легочным туберкулезом в Армении обнаружило, что 5,8 % из них страдали СД. Вероятность неэффективной терапии была в 8,99 раза выше среди больных туберкулезом и СД по сравнению с теми, у кого диабета не было, после поправки на вес и статус мазка мокроты. Коморбидность диабета отрицательно сказывалась на результатах лечения туберкулеза. 

Для оценки влияния ранее существовавшего СД на исходы у пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) были проанализированы обсервационные исследования из баз данных PubMed, EMBASE и Кокрейновского центрального реестра контролируемых исследований. Сравнивался прогноз больных НМРЛ с диабетом и без него. В метаанализ включили 17 из 1475 исследований. Ранее существовавший СД оказывал значительное негативное влияние на общую выживаемость пациентов с НМРЛ (особенно подвергшихся хирургическому лечению) по сравнению с теми, кто получал только консервативное. Кроме того, ранее существовавший СД с большей вероятностью ассоциировался с худшим прогнозом у азиатских пациентов с НМРЛ по сравнению с европейскими. 

Интересные результаты получены при метаанализе распространенности СД у больных новой коронавирусной инфекцией (НКИ), выполненном путем поиска в базах данных PubMed, EMBASE, Web of Science и MEDLINE наблюдательных исследований, которые были проведены до 25 февраля 2020 года. Критериям отбора соответствовали 9 работ. Общая распространенность СД составила 9 %, в том числе у пациентов с легким течением НКИ — 7 %, с тяжелым — 17 %. 

Таким образом, связь между СД и патологией легких очевидна. Диабет служит фактором риска заболеваний бронхолегочной системы, поскольку имеет с ними во многом общие патогенетические механизмы. Устранение факторов риска СД и компенсация углеводного обмена необходимы для сдерживания роста распространенности и прогрессирования легочных осложнений у таких пациентов. Требуются дальнейшие клинические исследования для лучшего понимания течения заболеваний легких у больных СД для коррекции лечения, стабилизации прогноза и предотвращения осложнений.