На Х съезде Ассоциации онкологов России (Нижний Новгород, 18–19 апреля 2019 г.) состоялся сателлитный симпозиум, организованный компанией «Верофарм». Была заявлена, казалось бы, узкоспециальная тема для обсуждения: «Где сейчас место химиотерапии в лечении колоректального рака и немелкоклеточного рака легкого?» Однако поставленный вопрос неизбежно требовал рассмотрения глобальных тенденций в онкологии, в числе которых — бурное развитие новых методик системного лечения. Кроме того, на повестке дня реализация федерального проекта «Борьба с онкологическими заболеваниями на 2018–2024 годы». Связанные с ним финансовые вложения колоссальны, но не безграничны. Как разумно распорядиться ими для максимальной помощи больным с конкретными видами опухолей?

Роли химиотерапии сегодня были посвящены доклады таких известных специалистов в области химиотерапии онкологических заболеваний, как С.А. Тюляндин, А.А. Трякин, Н.В. Жуков и Ф.В. Моисеенко.

ХИМИОТЕРАПИЯ НЕ ТОЛЬКО СПАСАЕТ, НО ИНОГДА САМА НУЖДАЕТСЯ В ПОДДЕРЖКЕ

В своем выступлении профессор С.А. Тюляндин представил обзор фундаментальных аспектов роли химиотерапии и счел необходимым напомнить, что ХТ нацелена против синтеза, удвоения и репарации ДНК опухолевой клетки. ХТ помогла и помогает миллионам пациентов во всем мире. Но роль данного метода в последние годы принижается. Все чаще выдвигается тезис: зачем нам ХТ с ее побочными эффектами, если все большее распространение получают таргетная, иммуно- и гормонотерапия? Ведь эти недавно появившиеся направления с самого начала позиционировались как селективные и щадящие. Однако на самом деле базовый принцип применения разных методов противоопухолевого лечения — не «вместо», а «совместно».

К основным свойствам злокачественных опухолей относится изменчивость, которая ведет к исключительной приспособляемости с формированием резистентности. Именно поэтому монотерапия в онкологии применяется весьма редко, преобладают же сочетания препаратов. Этот принцип был актуален в эпоху, когда ХТ была единственным вариантом системного лечения в онкологии, но сохраняет значимость и сегодня, с приходом новых вариантов лечения. Мутационная активность и терапевтический отбор — вот главные процессы противодействия опухоли нашим попыткам обуздать ее рост.

Другая сторона изменчивости заключается в значительной вариабельности опухолей, казалось бы, исходящих из одних и тех же клеток, от больного к больному. Неудивительно, что конкретные гормональные рецепторы и конкретные антигены встречаются далеко не всегда. Неудивительно и то, что сегодня не существует моносредства, которое помогло бы всем пациентам с определенным типом опухоли. Зачастую больные с молекулами-мишенями составляют меньшинство и их приходится разыскивать в общей когорте. Например, лишь в 10–30 % случаев солидных опухолей обнаруживаются контрольные точки иммунного ответа, доступные воздействию веществ-ингибиторов. При немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) только у 3–10 % пациентов выявляются молекулярные маркеры, предсказывающие эффективность таргетной терапии (EGFR, ALK, ROS1).

Кроме того, эффект любого типа системной терапии в онкологии зависит от многих сопутствующих факторов. Так, на результативности иммунотерапии сказываются мутационная нагрузка, экспрессия PD–L1, выраженность лимфоцитарной инфильтрации опухоли.

Сегодня невысокую избирательность действия ХТ следует считать ее положительным свойством, которое восполняет пробелы других видов лекарственной терапии.

НЕСТАНДАРТНЫЙ ВЗГЛЯД НА ХТ КАК НА СРЕДСТВО СТИМУЛЯЦИИ ИММУННОГО ОТВЕТА

Отталкиваясь от позитивных результатов применения пембролизумаба в сочетании с ХТ при НМРЛ, профессор С.А. Тюляндин считает, что ХТ способна стимулировать иммунный ответ организма. На первый взгляд, это противоречит расхожим представлениям, которые ассоциируют ХТ с иммуносупрессией. Однако здесь мы имеем дело не только с простым суммационным эффектом при сочетании с иммунотерапией. Механизм стимуляции иммунитета на фоне ХТ может быть связан с выходом антигенов опухоли в кровоток. Тем самым активируются дендритные клетки, запускающие последующие иммунные процессы. Есть данные, что именно так происходит при использовании винкаалкалоидов, цисплатина, метотрексата и других препаратов. Существуют, по-видимому, и другие механизмы стимуляции иммунитета химиопрепаратами. Например, паклитаксел способствует проникновению иммунных клеток в злокачественную опухоль.

КОЛОРЕКТАЛЬНЫЙ РАК: РАЗУМНОСТЬ В РАСХОДАХ ИДЕТ РУКА ОБ РУКУ С ЭФФЕКТИВНОСТЬЮ ЛЕЧЕНИЯ

К нестандартным (но на самом деле стандартным, но «непопулярным») подходам призвал в своем выступлении и д.м.н. А.А. Трякин — применительно к ХТ колоректального рака (КРР). Отталкиваясь от исследований, опубликованных ASCO в 2017 г., он считает, что адъювантная ХТ, состоящая из четырех циклов XELOX, не уступает восьми аналогичным циклам в отношении общей выживаемости больных КРР, особенно со стадией T1-3N1. С меньшим числом циклов ХТ мы сможем охватить современным лечением больше пациентов при ограниченности средств, выделяемых ОМС.

В рамках той же тенденции разумной экономии А.А. Трякин убежден, что при операбельных метастазах КРР нет нужды в моноклональных антителах, которые иногда почему-то стараются предоставить как своего рода бонус.

Кстати, из исследований последних лет вырисовывается интересная картина: моноклональные антитела в сочетании с ХТ (в частности, панитумумаб + FOLFOX) при метастатическом КРР дают более выраженный эффект при левосторонней локализации первичной опухоли по сравнению с больными, у которых процесс начинался в правой половине толстой кишки (Boeckx et al. Ann Oncol, 2017).

Системная терапия колоректального рака в нашей стране наталкивается на такую чисто организационную трудность, как недостаточное число устанавливаемых внутривенных портов. Между тем анти-EGFR моноклональные антитела дают эффект только в сочетании с инфузионными режимами проведения ХТ.

ЭВОЛЮЦИЯ ХТ ПРИ НМРЛ: ОТ ТОКСИЧНОЙ МОНОТЕРАПИИ К РАФИНИРОВАННЫМ ДУПЛЕТАМ

В своем докладе д.м.н. Ф.В. Моисеенко сделал экскурс в историю химиотерапии при НМРЛ, которая берет начало с монотерапии токсичными дозами цитостатиков в 1960 гг. В последующем химиолечение данной разновидности рака претерпело три кардинальных изменения: в 1970-х в практику вошла поли-ХТ, в начале 1980-х распространение получили схемы, включавшие цисплатин или карбоплатин, а с середины 1990-х в этих схемах произошла замена неплатиновых препаратов на новые, улучшенные средства.

Да, в настоящее время стандарты лечения НМРЛ все чаще предусматривают начало лечения с таргетных препаратов или иммунотерапии. Однако, к сожалению, мишени для этих видов лечения есть не у всех больных, а эффект их у многих пациентов «конечен», т.е. рано или поздно наступает резистентность, требующая альтернативного лечения. Каковым и является химиотерапия — рано или поздно до нее «доходят» большинство больных НМРЛ.

ПРАВИЛЬНО РАССТАВЛЯТЬ ПРИОРИТЕТЫ И НЕ БОЯТЬСЯ СМОТРЕТЬ ПРАВДЕ В ГЛАЗА

Выступление д.м.н. Н.В. Жукова («Пирамида потребностей в онкологии. Как не прогулять триллион?») было очень насыщенным. Были расставлены многие точки над «i», но в то же время показаны сложность проблематики и суть текущих организационных и экономических вызовов, с которыми имеет дело здравоохранение сегодня.

По мнению Н.В. Жукова, общая ситуация в здравоохранении характеризуется обилием противоречий. Так, доля ВВП, выделяемая на здравоохранение в РФ, до недавних пор была в несколько раз меньше, чем, например, в Евросоюзе. Сейчас на перспективу выделены большие деньги, но есть подозрение, что они больше будут вкладываться в здания и в оборудование, в различные программы ранней диагностики и скрининга (к сожалению, не всегда имеющие доказанную эффективность), чем, например, в современные лекарства. Как ни печально, даже с текущим увеличением финансирования денег на выполнение международно признанных протоколов, скорее всего, не хватит.

В условиях ограниченного бюджета (а эти условия существуют в любой стране) мы должны стремиться к тому, чтобы любой гражданин, страдающий злокачественной опухолью, гарантированно бы получал одинаковый и оптимальный объем профессиональной помощи. Да, возможно, мы не сможем обеспечить максимум, но оптимум для всех гораздо лучше, чем максимум для единиц и минимум для большинства.

Несмотря на всю серьезность обрисованной Н.В. Жуковым ситуации, его доклад не дает оснований для тотального пессимизма — скорее он дал аудитории встряску, возможность честно и системно посмотреть на сложившееся положение.

ВЫВОД О РОЛИ ХТ В ПРЕДСТОЯЩИЕ ГОДЫ

Докладчики на симпозиуме были единодушны в том, что ХТ сегодня находит широкое применение в лечении злокачественных солидных опухолей — от неоадъювантных схем при радикальном комбинированном лечении до паллиативных мероприятий при диссеминированном метастатическом процессе. По прогнозу профессора С.А. Тюляндина, ХТ непременно продолжит служить нам в обозримом будущем.

А.А. Пархоменко, к.м.н.