Нейрофиброматоз 1-го типа (НФ1) маскируется умело. Его первые признаки — пятна на коже, которые легко принять за обычные пигментные образования, или затянувшиеся боли в животе, имитирующие хирургическую патологию. Между тем за подобными проявлениями стоит генетически обусловленная опухолевая предрасположенность, которая без своевременной диагностики приводит к тяжелым осложнениям и ранней инвалидизации. Педиатр, понимающий тревожные сигналы, способен не только распознать болезнь на ранних этапах, но и обеспечить пациенту доступ к современной таргетной терапии.

БОЛЕЗНЬ РЕКЛИНГХАУЗЕНА

Нейрофиброматоз 1‑го типа — это наследственное заболевание, при котором из-за нарушений в одном гене начинается бесконтрольный рост опухолей вдоль нервной ткани. Болезнь относится к группе факоматозов, при которых страдают одновременно кожа, нервная система и внутренние органы. Первые упоминания о похожих состояниях встречаются еще в древнеегипетских папирусах. Раньше это заболевание называли болезнью Реклингхаузена — по имени немецкого врача, который в 1882 году впервые описал природу таких опухолей [1] (см. Список источников).

НФ1 — одно из самых распространенных наследственных заболеваний. В мире оно встречается с частотой 1 случай на 2500–3500 новорожденных. Это значит, что каждый год в России появляется на свет около 530 детей с этой патологией [2].

Официальные статистические данные не в полной мере отражают истинную распространенность НФ1 из-за сохраняющейся гиподиагностики. Показательным является исследование в Новосибирской области, где выявляемость составила лишь 1 случай на 14 500 человек — более чем в 5 раз ниже среднемировых показателей. В то же время общероссийская статистика за последние 10 лет демонстрирует двукратный рост регистрируемой заболеваемости: с 7,8 до 16,6 на 100 тыс. детей [2,3] Это свидетельствует не о реальном увеличении числа больных, а о постепенном повышении настороженности врачей и улучшении диагностики. Именно поэтому педиатру важно знать клинические проявления НФ1: чем раньше будет распознана болезнь, тем меньше риск тяжелых осложнений.

НФ1 передается по наследству как аутосомно-доминантный признак. Это значит, что достаточно одной поломанной копии гена от любого из родителей, чтобы ребенок заболел. При этом в половине случаев мутация возникает впервые именно у ребенка (de novo), а родители могут быть совершенно здоровы. Ген NF1 находится на 17‑й хромосоме и кодирует белок нейрофибромин, который тормозит сигнальный путь RAS-RAF-MEK-ERK, регулирующий деление клеток. Этот путь также называют MAPK-путь (Mitogen-Activated Protein Kinase pathway). Когда мутация нарушает функции нейрофибромина, тормозное влияние на деление клеток существенно снижается. Клетки (в первую очередь шванновские — оболочки нервов) начинают бесконтрольно делиться, образуя опухоли. Это объясняет, почему болезнь затрагивает самые разные органы и системы: нервная ткань присутствует повсеместно [3].

ОТ МЛАДЕНЧЕСТВА К ПОДРОСТКОВОМУ ВОЗРАСТУ

НФ1 не похож на большинство наследственных болезней: он не проявляется одинаково даже у близких родственников. Кто-то живет с легкими пятнами на коже и даже не догадывается о диагнозе, а у кого- то развиваются огромные опухоли, требующие постоянного лечения. Однако есть признаки, которые педиатр может и должен заметить.

Ранние признаки (с рождения до 3 лет) [4]:

• Пятна «кофе с молоком». Это плоские, четко очерченные элементы коричневого цвета. Диагностическим критерием считается наличие более 5 пятен диаметром свыше 5 мм. Со временем пятна могут увеличиваться, но не исчезают.

• Веснушки или лентигинозная сыпь в нехарактерных зонах. Наличие таких проявлений в подмышечной и паховой области является патогномоничным признаком НФ1.

Признаки в подростковом периоде [4]:

• Кожные нейрофибромы — доброкачественные опухоли оболочек периферических нервов, представляющие собой мягко-эластичные узелки розоватой или телесной окраски, располагающиеся внутрикожно. Как правило, они безболезненны, но могут создавать косметический дефект.

• Плексиформные нейрофибромы (ПН) — особая форма нейрофибром, имеющая ряд принципиальных отличий от поверхностных новообразований. Данные опухоли развиваются из крупных нервных стволов и сплетений, нередко являются врожденными и характеризуются диффузным инфильтративным ростом без четких границ. Помимо основных диагностических признаков, заболевание может иметь и другие клинические проявления [4]:

• Глиома зрительного нерва диагностируется у 15–20 % пациентов педиатрической группы. Опухоль может длительное время протекать субклинически, приводя к постепенному снижению остроты зрения. В связи с этим пациентам с установленным диагнозом НФ1 показано ежегодное офтальмологическое обследование с оценкой зрительных функций и осмотром глазного дна.

• Скелетные аномалии в виде дистрофического сколиоза с ранней манифестацией и быстрым прогрессированием.

• Когнитивные нарушения наблюдаются примерно у 50 % детей. Характерны трудности обучения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), а также задержка речевого развития.

• Узелки Лиша представляют собой гамартомы радужной оболочки, выявляемые при биомикроскопии (осмотре на щелевой лампе). Данные образования не оказывают влияния на зрительные функции, однако их наличие служит важным диагностическим критерием НФ1.

Среди всех клинических проявлений ПН представляют наибольшую угрозу.Они развиваются из крупных нервных стволов и сплетений — плечевого, пояснично-крестцового, зрительного нерва — и нередко присутствуют уже при рождении, что говорит об их раннем эмбриональном происхождении. Для ПН характерен диффузный инфильтративный рост: опухоль не имеет четкой капсулы, прорастает в окружающие мышцы, кости и мягкие ткани, что создает значительные трудности для хирургического лечения. По мере прогрессирования ПН могут достигать гигантских размеров, вызывая грубые деформации лица, шеи, туловища и конечностей, а также приводя к компрессии жизненно важных органов — дыхательных путей, спинного мозга, мочевого пузыря и кишечника. Именно они определяют высокий риск инвалидизации и жизнеугрожающих состояний у пациентов с НФ1. ПН выявляются у 30–50 % пациентов с НФ1. При этом частота их обнаружения существенно возрастает при использовании методов лучевой визуализации (МРТ), что позволяет диагностировать субклинические формы новообразований [4].

В 8–15 % случаев возможна малигнизация с развитием злокачественной опухоли оболочек периферических нервов — основной причины смерти пациентов с НФ1 [5].

При такой довольно яркой клинической картине заболевания существуют объективные трудности в ранней диагностике. К 1‑му году жизни диагностическим критериям соответствуют лишь 50 % пациентов, к 8 годам — 95 %. До 40 % пациентов могут иметь минимальные проявления, которые легко пропустить [3]. Именно поэтому ведение пациентов с НФ1 требует участия команды специалистов, где роль педиатра — ранняя диагностика, а далее — координация наблюдения и своевременное направление к узким специалистам. При подозрении на НФ1 показана консультация офтальмолога для выявления узелков Лиша. Подтверждение диагноза генетическими методами проводит врач-генетик. Локализацию и динамику роста ПН оценивает специалист по лучевой диагностике. Обязательно наблюдение невролога и психолога — для социализации таких детей и коррекции когнитивных нарушений. При выявлении сколиоза к ведению пациента подключается врач-ортопед. Хирурги различных профилей и онкологи привлекаются, когда заболевание уже требует оперативного вмешательства или таргетной терапии.

ОТ СКАЛЬПЕЛЯ К ТАРГЕТНОЙ ТЕРАПИИ

При легких формах НФ1 терапия направлена на локальные симптомы: коррекция неврологических нарушений, сколиоза, офтальмологическая поддержка. При тяжелых формах главная задача врача — обеспечить адекватное обезболивание пациентов. Долгое время выбор патогенетической терапии был невелик: наблюдать или оперировать [6]. Но хирургия при НФ1 оказалась очень неоднозначным решением. Полное удаление ПН возможно лишь в 15 % случаев. Опухоль не имеет четких границ, прорастает в нервы и сосуды, обильно кровоснабжается. Удалить ее целиком, не повредив важные структуры, крайне сложно. Частичное удаление нередко приводит к рецидиву (до 43 % случаев) [7].

Показания к операции [7]:

• Жизнеугрожающая компрессия (дыхательные пути, спинной мозг).

• Подозрение на злокачественное перерождение.

• Выраженный болевой синдром, не поддающийся лечению.

• Косметический дефект.

• Время ингибиторов.

Настоящий прорыв произошел, когда ученые поняли: раз при НФ1 не работает тормозной механизм в сигнальном пути RAS-RAF-MEK-ERK, можно попробовать заблокировать этот путь ниже по ферментативной системе. Так родилась идея ингибиторов MEK. Селуметиниб — первый зарегистрированный в России препарат для лечения НФ1. Он блокирует активность МЕК1/2, тем самым прерывая сигнальный путь RAS-RAF-MEKERK, который гиперактивирован при мутации в гене NF1. Это приводит к подавлению пролиферации опухолевых клеток и индукции их апоптоза. Хотя, как и у любой химиотерапии, у селуметиниба имеются довольно существенные побочные эффекты (акнеформная сыпь, паронихии, поражение желудочно-кишечного тракта) [7, 8], при корректной дозировке и соблюдении протоколов мониторинга они, как правило, управляемы. Это и позволяет детям с тяжелыми формами НФ1 получить шанс жить без изнуряющей боли и многократных травмирующих операций. В клиническом исследовании SPRINT у 65 % пациентов детского возраста достигнут частичный ответ (уменьшение объема ПН на 20 % и более), у 56 % — длительный ответ (более года). Препарат позволяет избежать травмирующих хирургических вмешательств или отсрочить их. У пациентов отмечается купирование болевого синдрома, улучшение качества жизни [8].

В России уже более 200 детей получили эту терапию. Главный центр — НИКИ педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева (Москва). На его базе работает Федеральный центр факоматозов, куда стекаются самые сложные пациенты. Именно здесь принимают решения о назначении дорогостоящей таргетной терапии, дают дальнейшие рекомендации о наблюдении и консультации специалистов.

Научный поиск не стоит на месте. В последние годы ведется активная работа над созданием новых лекарственных средств и принципиально иных подходов к лечению НФ1. В 2025 году в США одобрен мирдаметиниб — второй ингибитор МЕК, который может применяться как у детей (с 2 лет), так и у взрослых [9]. Идут разработки генной терапии и CAR-T-терапии, что дает надежду на полное излечение в будущем.

Но пока это только разработки, а в настоящее время наши пациенты испытывают проблемы при переходе во взрослые поликлиники. Причин несколько:

• взрослая поликлиника не всегда готова к редким диагнозам:

• нет привычной мультидисциплинарной команды;

• часто упускается скрининг (например, рака молочной железы).

Переход должен начинаться уже в возрасте 15–17 лет при активном участии педиатра. Пациента и его семью нужно подготовить, объяснив, что НФ1 — это пожизненный диагноз. Наблюдение за больным передается взрослым специалистам — онкологу (для контроля опухолевых образований), генетику (для планирования семьи) и терапевту (для координации медицинской помощи).

                     Автор: Денис Борозденко, ассистент кафедры фармакологии ИФМХ РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава РФ