В конце сентября испанская Барселона собрала более шести с половиной тысяч онкологов со всего мира на ежегодном конгрессе Европейского общества клинической онкологии (ESMO 2019). На его симпозиумах обсуждались различные вопросы лечения онкологических заболеваний, результаты новых клинических исследований, а также правовые и экономические аспекты работы.

«Today science is tomorrow’s medicine» («Наука сегодня — это медицина завтра») — так начал свою вступительную речь один из представителей ESMO, выступавших на открытии конференции, президент EACR (Европейской ассоциации онкологических исследований) Alberto Bardelli. Именно под таким лозунгом он рассказывал об исследованиях, проведенных в 2019 году.

Из представленных на ESMO 2019 работ несколько хотелось бы выделить особо.

CHECKMATE 067

На конгрессе были представлены результаты 5-летнего анализа по исследованию ниволумаба, а также ниволумаба в комбинации с ипилимумабом в сравнении с ипилимумабом в монорежиме в 1-й линии терапии пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой. На текущий момент CheckMate 067 предоставляет данные по наиболее длительному периоду наблюдения за пациентами, получившими комбинированную иммунотерапию (ИТ) в рамках III фазы исследований. В нем приняли участие 945 пациентов, ранее не получавших терапии по поводу меланомы 3-й или 4-й стадии. 5-летний анализ показал, что комбинация ниволумаб + ипилимумаб позволяет спасти каждого второго пациента: 5-летняя общая выживаемость (ОВ) составила 52 % (при монотерапии ниволумабом — 44 %, ипилимумабом — всего 26 %). При этом комбинированная ИТ оказалась эффективна даже у тех пациентов, которые были вынуждены прекратить лечение из-за возникновения побочных эффектов. «В прошлом метастатическая меланома считалась неизлечимой <…> 10 лет назад 5-летняя выживаемость пациентов с меланомой была около 5 %, — напоминает руководитель исследования проф. James Larkin (Royal Marsden NHS Foundation Trust, Лондон, Великобритания). — Однако сейчас комбинированная иммунотерапия позволяет спасти половину пациентов. Приоритетная задача — поиск способов вылечить оставшуюся половину».

CHEKMATE 227

Результаты рандомизированного исследования III фазы ChekMate 227 показали, что использование в первой линии терапии распространенного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) комбинации ниволумаб + ипилимумаб улучшило показатели ОВ по сравнению со стандартной химиотерапией. У пациентов с экспрессией PD–L1 ≥ 1 % комбинированная ИТ ниволумаб + ипилимумаб позволила достичь медианы ОВ 17,1 месяца (95 % ДИ 15,0–21,1 месяца) в сравнении с 14,9 месяца (95 % ДИ 12,7–16,7 месяца) в группе химиотерапии (ОР 0,79; 97,72 % ДИ 0,65–0,96, p=0,007). Выигрыш от комбинированной ИТ наблюдался также по показателям выживаемости без прогрессирования (ВБП), частоты объективных ответов и длительности ответа. Однако в исследовании можно выделить некоторые ограничения: оно были инициировано до того, как стандартом терапии 1-й линии распространенного НМРЛ стали моноиммунотерапия и химиотерапия в комбинации с иммунотерапией, поэтому в исследовании не проводилось прямое сравнение комбинации ниволумаб + ипилимумаб с химио- + иммунотерапией (в группе PD–L1 ≥ 1 %). Кроме того, формально дизайн исследования не подразумевал оценки ОВ среди пациентов с PD–L1-негативным НМРЛ. Однако подгрупповой анализ демонстрирует, что и у данной группы пациентов терапия ниволумабом с ипилимумабом позволяет улучшить показатели выживаемости. Тем не менее, чтобы изменить клиническую практику, требуются дальнейшие исследования комбинированной ИТ ниволумаб + ипилимумаб в сравнении с современными стандартами терапии. По мнению д-ра Marina Chiara Garassino (Национальный онкологический институт, Милан, Италия), необходимо понять, какой подход окажется более эффективным для конкретного пациента: сочетание химио- и иммунотерапии, комбинация иммунотерапевтических препаратов или использование их в виде монотерапии. Помимо этого, подчеркивает д-р М. Garassino, необходима дополнительная информация о биомаркерах для индивидуализации терапии.

FLAURA

По данным исследования FLAURA, использование осимертиниба в первой линии терапии у больных с распространенным НМРЛ с мутацией в гене EGFR привело к увеличению показателей выживаемости по сравнению с ингибиторами тирозинкиназы первого поколения (эрлотинибом и гефитинибом). Согласно полученным результатам, медиана ВБП в группе осимертиниба была практически в два раз больше, чем в контрольной группе, — 18,9 месяца и 10,2 месяца соответственно, а медиана ОВ составила 38,6 месяца против 31,8 месяца. Руководитель исследования проф. Suresh Ramalingam (Winship Cancer Institute of Emory University, Атланта, США) считает эти результаты клинически значимыми. «Более половины (54 %) пациентов в группе осимертиниба были живы через три года по сравнению с 44 % в группе стандартного лечения», — уточняет он. Проф. Ramalingam также отметил, что после прогрессирования заболевания 31 % пациентов в контрольной группе перешли в группу осимертиниба, в целом 47 % пациентов в контрольной группе получали терапию после исследования. «Это соответствует тому, что мы ожидаем в реальных условиях, поскольку только у около 50 % пациентов развивается мутация T790M, и они будут кандидатами на осимертиниб», — сказал проф. S. Ramalingam. Д-р Pilar Garrido из университетской клиники Ramón y Cajal (Мадрид, Испания) назвала результаты применения осимертиниба хорошей новостью для пациентов. Однако подчеркнула, что при неудаче подобной терапии применение ингибиторов тирозинкиназы будет невозможно и единственным вариантом останется химиотерапия.

PAOLA-1 / ENGOT-OV25

Добавление к бевацизумабу PARP-ингибитора олапариба в поддерживающей терапии 1-й линии впервые выявленного распространенного рака яичников существенно продлевает ВБП по сравнению со стандартом поддерживающей терапии бевацизумабом, согласно результатам рандомизированного двойного слепого исследования III фазы PAOLA-1 / ENGOT-ov25. Медиана ВБП в группе олапариб + бевацизумаб составила 22,1 месяца, в то время как группе плацебо + бевацизумаб — 16,6 месяца (р <0,0001). Другие PARP-ингибиторы также продемонстрировали эффективность в терапии распространенного рака яичников. Значительно улучшил ВБП назначенный после завершения химиотерапии первой линии нирапариб, что показало исследование PRIMA. В исследовании VELIA / GOG-3005 велипариб использовался к комбинации с химиотерапией первой линии, затем назначался в виде поддерживающей терапии, что увеличило ВБП независимо от ответа на терапию первой линии. Руководитель отделения онкогинекологии института онкологии Valld´Hebron Ana Oaknin считает эти исследования, включающие ингибиторы PARP в лечении первой линии, наряду с SOLO-1 важной вехой в развитии: «После десятилетий изучения различных подходов к химиотерапии мы впервые значительно продлили ВБП и, надеюсь, улучшим долгосрочные результаты». В последующем, считает она, в первую линию будет включена иммунотерапия.

KEYNOTE-522

На конгрессе были представлены промежуточные результаты исследования KEYNOTE-522 — первого исследования III фазы иммунотерапии при раке молочной железы. Результаты показали: добавление пембролизумаба к химиотерапии в неоадъювантной терапии пациенток с ранним тройным негативным раком молочной железы увеличило частоту полных патоморфологических ответов (ППО), а также бессобытийную выживаемость (БСВ). Частота ППО была значительно выше в группе пембролизумаба — 64,8 % (95 % ДИ 59,9–69,5) по сравнению с плацебо — 51,2 % (95 % ДИ 44,1–58,3) (p=0,00055). Промежуточный анализ БСВ также показал выигрыш от назначения пембролизумаба — ОР 0,63 (95 % ДИ 0,43–0,93). «Полученные данные о большей частоте достижения ППО предполагают, что применение пембролизумаба позволит снизить частоту рецидивов», — отмечает руководитель исследования проф. Peter Schmid (Barts Cancer Institute, Queen Mary University Лондон, Великобритания). В то же время неожиданным результатом исследования оказалась плохая прогностическая ценность PD–L1. По мнению проф. Fabrice André (Institut Gustave Roussy, Вильжюиф, Франция), это может быть связано с тем, что большинство ранних стадий тройного негативного рака молочной железы экспрессируют PD–L1, но часто ниже предварительно определенного порога позитивности. Следующим шагом, подчеркнул он, будет определение пациентов, резистентных к терапии.

MONARCH 2, MONALEESA-3

Комбинированная гормонотерапия с ингибитором ЦЗК уже стала стандартом терапии 1-й линии у женщин с гормонозависимым HER2-негативным метастатическим раком молочной железы на основании существенного улучшения БРВ по сравнению с одной гормонотерапией. Представленные на конгрессе обновленные результаты исследований MONARCH 2 и MONALEESA-3 наконец продемонстрировали столь ожидаемые данные по показателю ОВ. В исследовании MONARCH 2 изучалось применение абемациклиба в комбинации с фулвестрантом во 2-й линии терапии пациенток с гормонозависимым HER2-негативным метастатическим раком молочной железы независимо от их менопаузального статуса. По результатам приблизительно 4-летней медианы наблюдения (47,7 месяца), медиана ОВ в группе абемациклиба и фулвестранта составила 46,7 месяца в сравнении с 37,3 месяца в группе одного фулвестранта (ОР 0,757; 95 % ДИ 0,606–0,945; р=0,0137). Исследование MONALEESA-3 было посвящено комбинации рибоциклиба с фулвестрантом в первой или во второй линии у постменопаузальных пациенток. По данным медианы наблюдения 39,4 месяца, ОВ не была достигнута в группе комбинации рибоциклиба и фулвестранта и оказалась равна 40,0 месяца для пациенток в группе монотерапии фулвестрантом (ОР 0,724, 95 % ДИ, 0,568–0,924, р=0,00455).

CLARIDHY

Представленные на конгрессе результаты исследования ClarIDHy впервые показали, что таргетная терапия ивосиденибом существенно улучшает клинический исход среди пациентов с метастатической холангиокарциномой с мутацией IDH1. Ивосидениб — первый пероральный ингибитор белка-продукта мутантного гена IDH1. У пациентов с холангиокарциномой данная мутация выявляется в 15 % случаев. Применение ивосидениба значимо улучшило ВБП по сравнению с плацебо: медиана ВБП составила

2,7 месяца против 1,4 месяца соответственно (ОР=37; 95 % ДИ 0,2–0,54, р< 0,001). 6-месячная и 1-летняя ВБП достигли значений 32,0 % и 21,9 % в группе ивосидениба; при этом все пациенты из группы плацебо столкнулись с прогрессией заболевания к 6 месяцам терапии. Результаты исследования также продемонстрировали тенденцию ивосидениба к улучшению общей выживаемости по сравнению с плацебо: медиана ОВ составила 10,8 месяца в группе ивосидениба против 9,7 месяца в группе плацебо (ОР=0,69; р=0,06), при этом кроссовер из группы плацебо в группу ивосидениба составил 57 % после прогрессирования.

«Полученные данные означают, что все пациенты с холангиокарциномой должны проходить исследование на определение наличия мутации IDH-1, — отметил руководитель исследования д-р Ghassan Abou-Alfa (Мемориальный онкологический центр Sloan-Kettering, Нью-Йорк, США). — Профилирование опухолевых мутаций должно стать новым стандартом для лечения пациентов с этим гетерогенным типом опухоли».