В лечении меланомы происходит бурное развитие: появившийся в последнее десятилетие арсенал таргетных и иммуноонкологических препаратов оставляет далеко позади эру интерферона. Хотя прежде всего это касается диссеминированного процесса, новые терапевтические опции уже меняют и подходы к лечению ранних стадий меланомы, и даже саму систему стадирования. Изменения во взглядах на это заболевание представил на конференции RUSSCO «Меланома», прошедшей 25 января 2019 года в Москве, к.м.н. Даниил Львович Строяковский.

НОВОЕ ИЗДАНИЕ КЛАССИФИКАЦИИ TNM/AJCC

Одним из ключевых событий 2018 года стало изменение системы стадирования меланомы. Новое, 8-е, издание основано на базе данных AJCC (American Joint Committee on Cancer — Американский объединенный комитет по раку), включившей в себя данные более 46 000 больных меланомой I–III стадии (учет велся с 1998 года в 10 научных медицинских центрах). В нем появляется новая подгруппа III стадии меланомы — IIID, к которой относят опухоли T4bN3a/ b/cM0 (опухоли более 4 мм толщиной с наличием изъязвления и одновременно поражением > 4 регионарных лимфатических узлов или с >2 пораженными регионарными лимфатическими узлами в сочетании с наличием транзитных, сателлитных или микросателлитных отсевов; без отдаленных метастазов). Также изменились и критерии для стадий IIIA–IIIC: так, по 7-й классификации меланомы T4aN1a относились к стадии IIIA, а по 8-й — к IIIC.

В обновленной классификации наиболее прогностически значимой характеристикой признается толщина опухоли, коррелирующая с шансами на гематогенное метастазирование, а не вовлечение регионарных лимфатических узлов. Такой подход позволяет провести более точную стратификацию риска. Так, например, по 7-й классификации 5-летняя опухоль-специфическая выживаемость для пациентов IIIA стадия была 78 %, а по 8-й классификации она возросла до 93%. Аналогично для стадий IIIB и IIIC этот показатель изменился с 59 % до 83 % и с 40 % до 69% соответственно. И это стало возможным именно благодаря выделению из них неблагоприятной подгруппы пациентов, которые теперь относятся к стадии IIID, где 5-летняя болезнь-специфическая выживаемость составляет всего 32 %.

Из других новшеств 8-й классификации TNM/AJCC стоит выделить пересмотр категорий T и N. В новой редакции T0 может быть установлена только при отсутствии выявленной первичной опухоли, а Tx — при невозможности оценки толщины выявленной первичной опухоли (например, после удаления кюреткой или в случае регрессии меланомы). Толщина первичной опухоли рассчитывается с точностью до десятых долей миллиметра, а не до сотых, как было ранее. Для классификации тонких меланом стадии T1 более не используется митотический индекс; в категорию T1b относят опухоли менее 0,8 мм толщиной по Бреслоу с изъязвлением, а также 0,8–1,0 мм толщиной независимо от наличия изъязвления. Транзитные, сателлитные и микросателлитные метастазы категорируются как N1c, N2c или N3c — в зависимости от количества вовлеченных в опухолевый процесс регионарных лимфатических узлов, независимо от их размера или удаленности от первичной опухоли.

Кроме того, в новой классификации важную роль отводят биопсии сигнального лимфатического узла и лимфодиссекции, которые хотя сами по себе (как лечебная манипуляция) и не влияют на выживаемость, однако с появлением эффективной адъювантной терапии влияют на принятие решения о ее проведении. Согласно последней классификации, за исключением стадии T1 с клинически не пораженными лимфатическими узлами, невыполнение биопсии сторожевого лимфоузла/лимфодиссекции относит пациента к категории Nx. Таким образом, в настоящее время при любой стадии, кроме Т1, отсутствие клинически пораженных лимфоузлов признается недостаточным для оценки статуса лимфатических узлов как N0.

АДЪЮВАНТНАЯ ТЕРАПИЯ МЕЛАНОМЫ

Несмотря на хирургическое лечение, большинство пациентов с меланомой III стадии прогрессируют в течение 5 лет (68 % и 89 % для IIIВ и IIIC стадий по старой классификации соответственно). Основная задача адъювантной химиотерапии — снизить риск рецидива: локального, локорегионального, прогрессии в метастатическую болезнь — и таким образом улучшить общую выживаемость (ОВ) пациентов. В 2018 году были представлены обновленные данные нескольких значимых исследований в этой области.

CheckMate238: ниволумаб против ипилимумаба в адъювантном режиме при IIIB, IIIC, IV стадии меланомы 

CheckMate238 — это рандомизированное двойное слепое исследование III фазы по сравнению эффективности анти-PD-1 моноклонального антитела ниволумаба против CTLA-4 ингибитора ипилимумаба в адъювантом режиме при IIIB, IIIC, IV стадиях меланомы. В 2017 году положительные результаты безрецидивной выживаемости в группе ниволумаба послужили основанием для одобрения Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) этого препарата для адъювантной терапии больных меланомой, имеющих поражение лимфатических узлов. В прошедшем году на ежегодном конгрессе Американского общества клинической онкологии (American Society of Clinical Oncology — ASCO) были представлены результаты 24-месячного наблюдения в рамках исследования.

Обновленные данные демонстрируют длительный клинический выигрыш у пациентов из группы терапии ниволумабом: 2-летняя безрецидивная выживаемость в группе ниволумаба составила 62,6 % против 50,2 % в группе ипилимумаба. Преимущество ниволумаба сохраняется во всех подгруппах пациентов (разделенных по стадии, BRAF-статусу, PD–L1 экспрессии). Так, у пациентов с радикально удаленной меланомой IV стадии 2-летняя БРВ в группе ниволумаба составила 58 % против 44,3 % в группе ипилимумаба, а в группе высокой экспрессии PD–L1–75,5% против 58,4 % соответственно. При этом ниволумаб показал лучший профиль токсичности: в группе ниволумаба не было зафиксировано смертей, связанных с проводимой терапией, и всего лишь 8 % пациентов прекратили лечение из-за токсичности, в то время как в группе ипилимумаба 5 смертей были связаны с проводимым лечением и более 30 % пациентов были вынуждены завершить терапию из-за непереносимой токсичности.

Таким образом, есть основания полагать, что эффективность ниволумаба будет транслирована и в выигрыше по общей выживаемости — основному критерию эффективности адъювантной терапии. На настоящий момент ниволумаб — первый PD-1 ингибитор, одобренный FDA для терапии какого-либо онкологического заболевания в адъювантном режиме, и единственный, показавший преимущество в адъювантном исследовании с активным контролем.

EORTC 1325 / Keynote-054: пембролизумаб в адъювантной терапии после тотальной резекции меланомы IIIА–С стадии

На конгрессе American Association of Cancer Research (AACR) 2018 года были оглашены результаты исследования EORTC1325 / Keynote-054, посвященного изучению эффективности еще одного анти-PD-1 моноклонального антитела — пембролизумаба.

В этом рандомизированном двойном слепом исследовании III фазы проводилось сравнение пембролизумаба с плацебо в адъювантной терапии больных меланомой IIIA–IIIC стадий согласно 7-му изданию классификации AJCC. Медиана наблюдения за больными составила 15 месяцев. 1-летняя безрецидивная выживаемость (БРВ) составила 75,4 % в группе пембролизумаба и 61,0% в группе плацебо, т. е. относительный риск рецидива был на 43 % ниже в группе пембролизумаба по сравнению с плацебо (отношение рисков (ОР) = 0,57; p < 0,001). К полутора годам (18 мес.) БРВ в группе пембролизумаба составила 71,4 % против 53,2 % в контрольной группе. У пациентов с позитивным PD–L1 статусом (с экспрессией PD–L1 > 1 %) 1-летняя БРВ составила 77,1 % в группе пембролизумаба против 62,6 % в группе плацебо (снижение относительного риска прогрессирования на 46 %), похожие результаты получены и у пациентов с PD–L1-негативной меланомой (снижение риска на 53 %), что свидетельствует об отсутствии влияния статуса PD–L1 на эффективность адъювантной терапии пембролизумабом. Также не зависела эффективность адъювантной терапии и от статуса BRAF: пембролизумаб показал приблизительно одинаковую эффективность как при наличии мутации гена BRAF (18-месячная БРВ 69,2 % против 52,4 %), так и при диком типе гена (18-месячная БРВ 66,7 % против 48,8 %). Ожидаемо, что увеличение стадии заболевания ухудшало показатели БРВ как в группе пембролизумаба, так и в группе плацебо, однако также ожидаемо, что одновременно с нарастанием стадии увеличивались и абсолютные различия в выживаемости между лечебной и контрольной группами, составив 13 %, 16,6 % и 21,8 % при IIIA, IIIB, IIIC стадиях соответственно.

В рамках исследования была отмечена хорошая переносимость лечения: у 37 % пациентов наблюдалось развитие иммуноопосредованных нежелательных явлений (НЯ), преимущественно 1–2-й степени. Лишь у 7,1 % больных было отмечено развитие тяжелых осложнений терапии, большинство из которых разрешилось через 2 месяца после последней дозы пембролизумаба. Назначение пембролизумаба стало причиной смерти одного больного от миозита. Доказанная в данном исследовании эффективность пембролизумаба позволила FDA в феврале 2019 года одобрить этот препарат для адъювантного лечения больных меланомой с метастазами в регионарные лимфоузлы после полной резекции, что делает его уже вторым анти-PD-1 моноклональным антителом в терапии меланомы (после ниволумаба). При наличии двух препаратов с одинаковым механизмом действия правомерен вопрос о сравнении их эффективности. Проводить прямое сравнение было бы трудно и неправильно ввиду разницы в дизайнах исследований. В них принимали участие пациенты с разными стадиями меланомы: в CheckMate 238 включали больных IIIВ–IIIC и IV стадиями (при условии радикальной резекции), а в KEYNOTE-054 принимали участие больные с IIIA стадией (которые составили 15,7 % от всех пациентов) и, наоборот, не включались больные с IV стадией. Кроме того, если ниволумаб сравнивали с активным контролем (ипилимумабом), то в KEYNOTE-054 была группа плацебо. К сожалению, в отсутствие прямых сравнений с уверенностью говорить о превосходной или равной эффективности какоголибо из этих препаратов не представляется возможным.

COMBI-AD: дабрафениб и траметиниб в адъювантной терапии меланомы III стадии с мутацией гена BRAF V600E/K

Рандомизированное двойное слепое исследование III фазы COMBI-AD по оценке комбинации BRAF/MEK ингибиторов в адъювантной терапии у пациентов после полной хирургической резекции меланомы III стадии с мутацией гена BRAF V600E/K в 2017 году стало для комбинации дабрафениб + траметиниб регистрационным, при этом терапии был присвоен статус «прорывной». При первичном промежуточном анализе медиана наблюдения составляла приблизительно 34 месяца, относительный риск смерти в группе адъювантной терапии был снижен на 43 %. В 2018 году были получены данные 4-летнего наблюдения по этому исследованию, которые оказались не менее впечатляющими: 3-летняя БРВ в группе дабрафениб + траметиниб составила 59 % в сравнении с 40 % в группе плацебо, 4-летняя БРВ — 54 % против 38 % соответственно. Относительный риск рецидива оказался снижен более чем на 50 % (ОР = 0,49, 95 % ДИ = 0,40–0,59). Важно, что преимущество отмечалось во всех подгруппах вне зависимости от исходных характеристик болезни: стадии как по 7-й, так и по 8-й версии классификации AJCC (ОР = 0,58, 0,49 и 0,46 при стадиях IIIA, B и C по 7-й версии), числа пораженных лимфатических узлов (ОР = 0,40 при 2–3 пораженных лимфатических узлах, ОР = 0,53 при ≥4), наличия или отсутствия изъязвления в опухоли (ОР = 0,53 при отсутствии изъязвления, ОР = 0,45 при наличии изъязвления). Следует обратить внимание на объединенные данные БРВ пациентов с продвинутой стадией меланомы — IIIB и IIIC по 7-й классификации AJCC. График БРВ группы плацебо, по сути, отражает биологическое течение BRAF-мутированной меланомы: обращает на себя внимание, что почти половина пациентов (49%) сталкиваются с прогрессией заболевания уже в первый год после операции, однако с каждым последующим годом процент рецидивов все меньше: во второй год 12%, в третий — 4%, в четвертый — всего 1 %. Это характеризует меланому с мутацией гена BRAF как высокоагрессивный подтип заболевания, а также позволяет предположить, что если рецидив не случился в первые 2 года после операции, то вероятность прогрессии в дальнейшем невелика. БРВ пациентов из группы таргетной терапии имеет несколько другую тенденцию: в первый год, то есть на фоне лечения, с прогрессией сталкивается небольшая доля пациентов — всего 14 %, но после отмены препарата уже во 2-й год доля рецидивов возрастает до 23 %, и в 3 и 4-й год наблюдения доля прогрессирующих больных больше, чем в контрольной группе (9 % и 3 %). Такая закономерность позволяет предположить, что у ряда пациентов адъювантная таргетная терапия не приводит к излечению, а лишь откладывает рецидив, давая годы жизни без заболевания. Тем не менее промежуточный анализ данных по ОВ также выявил преимущество комбинированной таргетной терапии (абсолютные различия между кривыми ОВ составили приблизительно 9 %, что означает спасение почти каждого 10-го больного, получившего адъювантное лечение).

Таким образом, более длительный период наблюдения подтвердил выигрыш (в БРВ) от назначения комбинации BRAF/MEK ингибиторов дабрафениба и траметиниба в качестве адъювантной терапии резецированной BRAF-мутированной меланомы III стадии.

ВОЗМОЖНОСТИ АДЪЮВАНТНОЙ ТЕРАПИИ

Таким образом, за очень короткий срок появились и на сегодняшний день имеются сразу несколько опций для адъювантной терапии меланомы III и IV стадии после тотальной резекции. И если при диком типе BRAF единственно возможным вариантом лечения является адъювантная анти-PD-1 иммунотерапия (ипилимумаб в настоящее время вряд ли стоит рассматривать вне особых клинических ситуаций в связи с более низкой эффективностью и высокой токсичностью), то при BRAF-мутированной меланоме потенциально эффективны и могут использоваться как адъювантная таргетная терапия (дабрафениб и траметиниб), так и анти-PD-1 антитела (ниволумаб или пембролизумаб).

При этом, поскольку прямое сравнение этих лечебных опций (таргетной и иммунотерапии) в клинических исследованиях пока что не проводилось, к сожалению, на настоящий момент нет однозначных критериев выбора оптимального варианта адъювантного лечения больных с BRAF-мутированной меланомой. Не решен и вопрос о том, как вычленить пациентов, которые получат максимальный выигрыш от назначения иммунотерапии. Станет ли потенциальным маркером «иммуночувствительности» опухоли уровень экспрессии PD-1? Ответ на эти вопросы должны дать дальнейшие клинические исследования. А пока что решение о выборе терапии больных с BRAF-мутированной меланомой остается на усмотрение врача, исходящего из переносимости лечения, доступности и удобства терапии.