Ключевым анатомическим участком в патогенезе инфекций мочевыводящих путей (ИМП) у женщин является влагалище. Изменение характеристик вагинальной микрофлоры за счет потери лактобактерий, которые играют большую роль в подавлении патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, повышает риск ИМТ. Вмешательства, направленные на снижение неблагоприятного воздействия на микробиоту влагалища и восстановление лактобактерий, могут снизить этот риск.

НОВЫЕ ОТКРЫТИЯ В ИЗУЧЕНИИ ПАТОГЕНЕЗА ИНФЕКЦИЙ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ

Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) являются распространенной проблемой на протяжении всей жизни женщины. Предполагаемый пожизненный риск ИМП у женщин составляет 60 % [Stapleton A.E., 2016]. Первоначальный пик заболеваемости приходится на возраст около 20 лет (30 на 1000), в последующие годы она несколько снижается, а затем неуклонно увеличивается, начиная с позднего репродуктивного возраста и достигая максимума (125/1000) к 80 годам [Laupland K.B. et al., 2007]. В России ежегодно регистрируют 26–36 млн случаев цистита.

Начальным этапом патогенеза ИМП является колонизация входа во влагалище и периуретральной зоны уропатогенами из кишечника с последующим их восхождением через мочеиспускательный канал в мочевой пузырь, а иногда и в почки. Показано, что у женщин вагинальные бактерии играют ключевую роль в патогенезе ИМП, в то время как кишечная микробиота является основным источником бактериальных штаммов, ответственных за развитие заболевания, что демонстрируют перекрестные взаимосвязи этих двух ниш (рис. 1) [Meštrović T. et al., 2020].

Целый ряд исследований, проведенных в предыдущие десятилетия и проанализированных в систематическом обзоре 2014 года (64 исследования), продемонстрировали значимую роль Lactobacillus spp., продуцирующих перекись водорода (L. crispatus и L. jensenii), в поддержании «здоровья» влагалища и мочевыводящих путей [van de Wijgert J.H. et al., 2014]. Показано, что женщины со сниженным относительным количеством или полным отсутствием лактобактерий подвергаются повышенному риску различных урогенитальных заболеваний, включая бактериальный вагиноз, ВИЧ-инфекцию и инфицирование Neisseria gonorrhoeae, а также колонизации Escherichia coli — наиболее частой причины ИМП у женщин.

Предполагаемые механизмы, с помощью которых лактобактерии могут предотвращать колонизацию влагалища уропатогенами, включают конкурентное исключение за счет прикрепления видов Lactobacillus к уроэпителиальным клеткам, снижение рН влагалища за счет продукции молочной кислоты, производство бактериоцинов, поверхностно-активных веществ и других антимикробных веществ и, наконец, производство H₂O₂. Сама по себе перекись водорода оказывает бактерицидное действие на многие виды бактерий, и ее активность в 10–100 раз выше, когда она сочетается с анионом хлора и миелопероксидазой (оба находятся во влагалище), в том числе в отношении E. coli [Stapleton A.E., 2016]. Канадское исследование показало, что микробиота влагалища женщин с рецидивирующей ИМП демонстрирует уменьшенный состав лактобактерий, напоминающий бактериальный вагиноз [Kirjavainen P.V. et al., 2009], при этом риск колонизации E. coli возрастает в 5 раз. Данные исследований женщин с рецидивирующей ИМП в пременопаузе показали, что только у 50 % из них во влагалище присутствуют лактобактерии, продуцирующие H₂O₂ [Hooton T.M. et al., 2005].

Истощению полезных лактобактерий способствуют гипоэстрогенные состояния, использование спермицидных контрацептивов (ноноксинол‑9), применение противомикробных препаратов. Недавние успехи в анализе микробных сообществ, колонизирующих организм человека, выявили резидентное микробное сообщество в мочевыводящих путях (МВП), которое по сравнению со многими другими микробными нишами имеет относительно низкую биомассу. Исследования выявили множество родов и видов, которые могут составлять основной микробиом МВП, однако, по мнению Neugent M.L. (2020), его вклад в патобиологию ИМП еще не совсем ясен.

Новые данные свидетельствуют о том, что дисбактериоз влагалища может способствовать частому рецидивированию ИМП, в то время как нарушения микробиома мочевыводящих путей предшествуют развитию ИМП [Meštrović T. et al., 2021]. Показано, что с рецидивами ИМП связано присутствие Gardnerella vaginalis и некоторых других условно-патогенных микроорганизмов в моче, составляющих основную долю микробиоты, в отличие от контроля (рис. 2) [Yoo J.-J. et al., 2022].

Таким образом, знание факторов, влияющих на микробиоту как влагалища, так и мочеполового тракта, является ключом к пониманию патогенеза ИМП и разработке мер профилактики.

ИММУННАЯ СИСТЕМА И ИНФЕКЦИИ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ

Клиническими рекомендациями общества урологов «Цистит у женщин» (2021) пациенткам с частыми рецидивами бактериального цистита рекомендуется с целью иммунопрофилактики назначение лиофилизированного лизата бактерий Escherihia coli по 1 капсуле 1 раз в день в течение 3 мес.

В последние годы исследователи большое значение в запуске иммунного ответа при различного рода инфекциях придают цитокинам, которые представляют собой регуляторные белки, действующие паракринным или аутокринным образом при пикомолярных концентрациях. Установлено, что по сравнению с женщинами с нормальной флорой уровни IL‑1β, TNF и IL‑6 значительно выше при бактериальном вагинозе. Было показано, что IL‑1β, IL‑6 и IL‑8 в небольших концентрациях, обнаруженные у здоровых женщин, стимулируют рост нормальной микрофлоры (Lactobacillus spp.) и подавляют образование биопленок Staphylococcus aureus и Escherichia coli. Напротив, эти же цитокины в высоких концентрациях, характерных для дисбиоза влагалища, подавляют нормальную микрофлору и стимулируют рост условно-патогенных микроорганизмов [Hedge S.R. et al., 2006].

Результаты, полученные в проведенном нами исследовании среди женщин с дисбиозом влагалища, совпадают с вышеприведенными сведениями — высокими значениями (в 1,5 раза выше нормальных) отличались все изученные провоспалительные цитокины (IL‑1β, IL‑2, IL‑6, IL‑8 и TNF-α), что свидетельствует об активации иммунитета и воспалительной реакции в ответ на инфекцию [Дикке Г.Б. с соавт., 2021]. В этом же исследовании высокие результаты лечения пациенток, страдающих сочетанными дисбиозами бактериально-вирусной этиологии, были достигнуты с применением этиотропного лечения и средства локальной цитокинотерапии Суперлимф (суппозитории вагинальные по 10 МЕ в течение 20 дней). У 100 % пролеченных пациенток произошла элиминация инфекционных возбудителей с нормализацией баланса про- и противовоспалительных цитокинов, что привело к 90‑процентному клиническому выздоровлению и отсутствию рецидивов заболевания на протяжении периода наблюдения (12 мес). Отмечено также статистически значимое снижение вирусовыделения ВПГ‑2 с 80 до 42 % (p <0,001).

Эффективность применения локальной цитокинотерапии в комплексном лечении пациенток с хроническим циститом была оценена И.А. Аполихиной с соавт. (2019) в проспективном рандомизированном исследовании. Суперлимф применяли ректально по 1 суппозиторию (25 ЕД) 1 раз в сутки в течение 20 дней в первой группе, другая группа (Суперлимф не применяли) служила контролем. В качестве антибактериального препарата в обеих группах использовался фосфомицина трометамол (3 г однократно на ночь). В результате проведенного лечения отмечались значительное снижение клинической симптоматики (уменьшение на 24,6±3,7 балла по опроснику ACSS), а также уменьшение лейкоцитурии по данным общего анализа мочи и нормализация флоры мочи в сравнении со второй группой (на 13,1±4,9 балла), находившейся на монотерапии (р <0,001). По данным проведенного исследования, после терапии в первой группе значительно уменьшилась доля патогенной и условно-патогенной микрофлоры по сравнению с исходными данными.

Суперлимф — средство, в состав которого входят природные цитокины в необходимой концентрации (IL‑1, IL‑6), фактор ингибирования миграции макрофагов (macrophage migration inhibitory factor, MIF), TNF-α, трансформирующий фактор роста бета (transforming growth factor beta, TGF-β) и примеси некоторых других цитокинов, хемокинов и антимикробных пептидов в небольшом количестве.

Средство обладает модулирующим действием, а именно приводит к усилению функциональной активности клеток иммунной системы в случае недостаточности механизмов их активации при снижении выработки собственных цитокинов, и, наоборот, при их избыточности и гиперактивности дополнительная доза цитокинов подавляет их продукцию и вызывает нормализацию деятельности иммунных клеток.

Современный алгоритм диагностики и лечения неосложненного цистита у женщин, разработанный Т.А. Тетериной и И.А. Аполихиной (2020), содержит рекомендацию о применении препарата Суперлимф (25 МЕ 1 раз в сутки ректально) в течение 20 дней при лечении острого эпизода цистита и далее для профилактики рецидивов в той же дозе повторными курсами по 10 дней.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, кишечник, влагалище и мочевой пузырь представляют собой три анатомических участка, совместно участвующих в патогенезе ИМП, при этом резидентная микробиота либо служит потенциальным резервуаром уропатогенных бактерий, либо защищает от потенциальной причины ИМП. Вот почему необходимо пересмотреть наш подход к оценке образцов мочи со смешанным микробным ростом, что потребует сдвига парадигмы в определении новых диагностических методов и алгоритмов лечения и профилактики ИМП.