Последний San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS), который проходил в конце 2018 года, принес ошеломляющие новости: TDM-1 вполовину снижает риск рецидива у больных HER-2-положительным РМЖ, у которых после неоадъювантной трастузумаб-содержащей терапии сохраняется резидуальная опухоль (исследование KATHERINE). Это значит буквально следующее: патоморфоз перестал быть просто информацией о прогнозе, который мы не можем изменить, теперь это уже полноценный инструмент для выбора дальнейшей тактики лечения.

ПАТОМОРФОЗ И ПРОГНОЗ

О том, что полный патоморфологический ответ (или полный патоморфоз, pCR), то есть отсутствие признаков жизнеспособной опухоли после завершения неоадъювантной химиотерапии, является независимым фактором прогноза безрецидивной (БВ) и общей выживаемости (ОВ) при агрессивных подтипах (трижды негативный, HER-2-позитивный) РМЖ, известно давно. В частности, еще раз об этом напомнили результаты самого крупного метаана-лиза, представленные на том же симпозиуме в Сан-Антонио.

Исследователи из Harvard Medical School проанализировали результаты 52 исследований — почти 28 тысяч случаев РМЖ из базы данных PubMed. Медиана наблюдения для БВ составила 48 месяцев, для ОВ — 49,9 месяцев. В метаанализе было показано, что pCR в первичной опухоли и лимфоузлах снижает относительный риск рецидива почти на 70 % при комбинированном анализе вне зависимости от подтипа, а при тройном негативном раке снижение риска еще больше — на 82 %. Почти 94 % больных, у которых был достигнут полный патоморфоз, были живы через пять лет после лечения — по сравнению с 75 % тех, у кого наблюдался менее выраженный патоморфологический ответ опухоли на терапию.

Кстати, в этом же метаанализе было показано, что больным, достигшим полного патоморфологического ответа, адъювантная химиотерапия не дает никаких преимуществ: БВ составляет 86 % против 88 % в группе адъюванта и контроля соответственно. И здесь вроде бы все понятно. А что дает адъювантная химиотерапия больным, у которых нет патоморфоза?

РЕЗИДУАЛЬНАЯ ОПУХОЛЬ И КАПЕЦИТАБИН

В 2017 году были опубликованы результаты исследования CREATE-X, в котором приняли участие 910 больных HER-2-отрицательным РМЖ с резидуальной опухолью после неоадъювантной химиотерапии на основе антрациклинов и таксанов. Все пациенты получали стандартное адъювантное лечение — лучевую и гормональную терапию по показаниям. Кроме того, экспериментальная группа (рандомизация 1:1) еще получала капецитабин 1250 мг/м2 дважды в день с 1-го по 14-й дни каждые 3 недели в течение полугода.

Результаты промежуточного анализа достигли конечных точек — БВ и ОВ, а потому исследование было завершено преждевременно. После 5 лет наблюдения в группе капецитабина БВ составила 74 %, в группе контроля — 67,6 % (P=0,01). То же было справедливо и для 5-летней ОВ: она составила 89 % и 83,6 % соответственно (P=0,01). Среди больных тройным негативным РМЖ различия между этими двумя группами были еще больше: БВ составила 69,8 % в группе капецитабина, 56,1 % в группе контроля (отношение рисков (ОР) — 0,58). ОВ составила 78,8 % и 70,3 % соответственно (ОР — 0,52).

Однако успех японских ученых пока не удалось повторить европейским и американским исследователям, что, возможно, связано с особенностями метаболизма фторпиримидинов у представителей азиатской популяции (они составляли контингент больных в исследовании CREATE-X). В связи с этим результаты CREATE-X воспринимаются «со сдержанным оптимизмом», и далеко не все готовы экстраполировать их на лечение больных европеоидной расы. Об этом в определенном смысле еще раз напомнил и симпозиум в Сан-Антонио: по данным исследования 3-й фазы GEICAM/CIBOMA, капецитабин в качестве адъювантной терапии у больных, получивших ранее неоадъювантное лечение с включением антрациклинов +/- таксанов, правда назначаемый вне зависимости от достигнутого патоморфоза, не влияет на БВ и ОВ у больных ранним тройным негативным РМЖ.

В исследовании приняли участие почти 876 больных. Они были рандомизированы 1:1 в две группы. Экспериментальная группа получала после операции капецитабин 1000 мг/м2 дважды в день 1–14-й дни каждые 3 недели в течение 8 циклов. Стратификацию проводили на основе режима неоадъювантной химиотерапии (со включением таксанов или без него), количества вовлеченных лимфоузлов, экспрессии цитокератинов 5/6 и статуса EGFR.

Медиана наблюдения составила 7,3 года. Уровень 5-летней БВ составил 80 % и 77 % в группах капецитабина и наблюдения, различия не достигли статистической значимости. Похожие результаты получились и в отношении ОВ (ОР — 0,92; P=0,6228). Впрочем, по данным подгруппового анализа риск прогрессирования или смерти у больных с небазальным фенотипом почти вдвое снизился в группе капецитабина. «Эти данные следует интерпретировать с большой осторожностью, — говорит один из авторов исследования профессор Miguel Martín из Universidad Complutense (Мадрид, Испания). — Различия не достигли статистической значимости для БВ (P = 0,0694), но были значимыми в отношении ОВ (P = 0,0052)».

Авторы исследования не стремятся к однозначным выводам. «Мы отметили незначительный тренд в пользу капецитабина, однако в нашем исследовании было недостаточно много больных для того, чтобы выявить небольшие, но клинически значимые различия, — говорит профессор Miguel Martín из Universidad Complutense in Madrid (Испания). — Одной из причин, по которым наши результаты не совпадают с результатами CREATE-X, можно назвать различия в популяции больных: у наших пациентов риск рецидива был гораздо ниже». Иными словами, профессор дал понять, что он не исключает возможность профилактического назначения капецитабина больным тройным негативным РМЖ, у которых нет патоморфоза.

KATHERINE МЕНЯЕТ СТАНДАРТЫ

Пожалуй, это все, что до не так давно было известно о возможности изменить прогноз больных с наличием резидуальной опухоли, и до недавнего времени патоморфоз все же воспринимался лишь как прогностический фактор (мы знаем, что при отсутствии полного патоморфоза прогноз хуже, но повлиять на это не можем). Все изменили результаты исследования KATHERINE.

TDM-1 — адо-трастузумаб эмтазин — конъюгированный лекарственный препарат на основе трастузумаба и цитотоксического агента эмтазина. В настоящий момент он одобрен для применения при метастатическом HER-2-положительном РМЖ у больных, ранее получавших трастузумаб-содержащую терапию.

В исследовании 3-й фазы KATHERINE приняли участие 1486 больных HER-2-положительным РМЖ, которые после 6 курсов неоадъювантной трастузумаб-содержащей терапии не достигли полного патоморфологического ответа. Пациенты (рандомизация 1:1) получали либо стандартную адъювантную терапию трастузумабом длительностью до года суммарно с учетом предоперационной терапии (n=743), либо T-DM1 в дозе 3,6 мг/кг внутривенно каждые 3 недели (n=743) до 14 циклов. При наличии показаний пациентки также получали лучевую и гормональную терапию. У 72,3 % больных был гормонозависимый вариант РМЖ, 76,9 % получали неоадъювантную химиотерапию на основе антрациклинов, 19,5 % больных также получали пертузумаб.

На момент промежуточного анализа медиана наблюдения составила 41,4 мес. в группе T-DM1 и 40,9 мес. в группе трастузумаба. За это время инвазивные рецидивы РМЖ были зарегистрированы у 91 пациентки в группе T-DM1 (12,2 %) и у 165 больных в группе трастузумаба (22,2 %). Ожидаемая 3-летняя БВ составила 88,3 % и 77,0 % соответственно (ОР — 0,50; Р<0,001). Отдаленные метастазы как первый признак рецидива РМЖ встречались у 10,5 % больных в группе T-DM1 и у 15,9 % больных в группе трастузумаба. Нежелательные явления чаще встречались в группе T-DM1, все они соответствовали профилю безопасности данного препарата.

«Мы выяснили, что T-DM1 снижает риск развития инвазивного рецидива РМЖ или смерти почти вполовину, — говорит ведущий автор исследования профессор Charles E. Geyer из Virginia Commonwealth University School of Medicine. — Абсолютное увеличение 3-летней БВ составило 11,3 %. В целом мы имеем право думать, что эти данные поменяют клиническую практику. Исследование KATHERINE показало, что неоадъювантная химиотерапия может помочь выявить больных с более высоким риском рецидива на основании отсутствия оптимального (патоморфологического — прим. ред.) ответа, и самое главное, доказало, что такие пациенты выигрывают от замены трастузумаба на Т-ДМ1 в адъювантном режиме».

Очевидно, что тональность этих заявлений однозначно свидетельствует о важности полученных результатов (для сравнения: после опубликования результатов азиатского исследования с капецитабином CREATE-X реакция была гораздо более сдержанной).

Иными словами, полученные результаты говорят о том, что в настоящее время ранний (первично операбельный) HER-2-положительный РМЖ требует назначения неоадъювантной терапии, так как информация, получаемая при исследовании опухоли после ее завершения, позволяет изменить тактику лечения и прогноз больных, не достигших полной патоморфологической ремиссии. Да, определенно — стандарты должны поменяться.