Настоящее и будущее противоопухолевой терапии

Современные алгоритмы лечения рака молочной железы (РМЖ) немыслимы без исследования опухоли на наличие или отсутствие рецепторов трех основных типов: эстрогеновых, прогестероновых и HER-2. Такой подход уже стал классическим для онкомаммологии. Между тем еще лет 30 назад о HER-2 мало кто слышал. Значимость этого фактора была раскрыта во многом благодаря интуиции и потрясающей энергии видного онколога Денниса Слэмона, профессора Калифорнийского университета.

К ИДЕЕ О ТАРГЕТНОЙ ТЕРАПИИ ПОДТОЛКНУЛИ НУЖДЫ ПРАКТИКИ

Еще в 1980-е Д. Слэмону не давал покоя вопрос: почему результаты лечебных мероприятий при РМЖ так непредсказуемы, даже при сходных гормональных профилях пациенток? Как раз в то время (1985 г.) Аксель Ульрих — ученый из Германии, работавший в американской компании Genentech, одним из первых обнаружил онкоген, кодирующий HER-2, то есть рецептор-2 человеческого эпидермального фактора роста. Узнав об этом открытии, Д. Слэмон выдвинул предположение, согласно которому именно экспрессия HER-2 злокачественными клетками обусловливает случаи устойчивости РМЖ к системному лечению в виде химио- и гормонотерапии. В ряде образцов опухолей была выявлена амплификация генов, кодирующих HER-2, и гиперэкспрессия кодируемых ими рецепторов. Была найдена корреляция этой гиперэкспрессии с вероятностью метастазирования.

Д. Слэмон принимал живое участие в коллективных работах по изучению HER-2 (Slamon D.J. еt al., Science, 1989). Он все более склонялся к представлению о качественно разных молекулярных поломках на генетическом уровне, способных инициировать опухолевый процесс в молочной железе. Уже тогда он выдвинул гипотезу о том, что РМЖ не является единым заболеванием и под этим понятием мы объединяем различные злокачественные процессы, которые сходны лишь по органной локализации первичной опухоли. Соответственно, и лечение должно быть не одинаковым для всех.

Такие радикальные мысли подтолкнули Д. Слэмона к поиску таргетной терапии опухолей. В этом ученый опережал свое время лет на десять. Поэтому, когда он обратился в Genentech с конкретным предложением по производству моноклональных антител (МКА) к HER-2, там его смелые идеи не приветствовали. Д. Слэмон не сдался и с завидной настойчивостью продолжал попытки разубедить руководителей компании, не обращая внимание на их отношение к нему как к надоедливому чудаку. В конце концов ему удалось добиться проведения пробных исследований небольших масштабов.

РОЖДЕНИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ ПРЕПАРАТА ТРАСТУЗУМАБ

Число сторонников Д. Слэмона в корпорации Genentech постепенно увеличивалось. Около 200 специалистов компании принимали участие в создании препарата, содержащего моноклональные антитела к HER-2 и получившего наименование трастузумаб (торговое название Герцептин).

C 1990-х годов проводились клинические испытания трастузумаба при HER-позитивных формах РМЖ. Сначала препарат был испробован у больных с метастазами. Добавление трастузумаба к традиционному системному лечению снизило смертность на 20 % при сроке наблюдения 2,5 года. Ранее в практике онкологии очень редко достигался подобный эффект от включения конкретного препарата в схемы терапии (Slamon D.J. et al., N Engl J Med, 2001). Это был заслуженный триумф, увенчавший многолетние усилия Д. Слэмона.

В последующие годы масштаб работ по трастузумабу был резко расширен с вовлечением многих тысяч пациенток. При раннем HER-2-позитивном РМЖ применение трастузумаба в составе адъювантной терапии снижало трехлетний риск рецидива наполовину (Baselga J. et al., The Oncologist, 2006), причем этот результат был стабилен в различных комбинациях с другими препаратами.

ТРАСТУЗУМАБ ПОМОГ СОТНЯМ ТЫСЯЧ БОЛЬНЫХ, НО ПОЛНАЯ ПОБЕДА НАД РАКОМ ЕЩЕ ВПЕРЕДИ

Благодаря применению трастузумаба удалось значительно улучшить результаты лечения HER-позитивных опухолей молочной железы (Slamon D.J. et al. N Engl J Med, 2011). Поэтому данный тип РМЖ, ранее имевший самый печальный прогноз, теперь считается наиболее прогностически благоприятным (!). Пациентки, которые раньше были обречены на быстрое прогрессирование заболевания, стали жить гораздо дольше. У некоторых из них наблюдалось существенное уменьшение опухолевых очагов. В последующем трастузумаб показал свою эффективность и в лечении больных с ранними стадиями HER-2-позитивного РМЖ (адъювантная и неоадъювантная терапия).

Хочется подчеркнуть, что именно на базе работ Д. Слэмона в последние годы выработаны конкретные клинические рекомендации для лечения различных форм РМЖ с позитивностью по HER-2. Подробная информация на этот счет опубликована Российским обществом онкомаммологов (www.breastcancersociety.ru/rek/view/228). В Европе и в Америке регулярно проводятся встречи специалистов по РМЖ, на которых вырабатывается коллективное мнение о том, как должен поступать онколог при тех или иных сочетаниях привходящих факторов (Gnant M. et al, BreastCare, 2017; Mapes D., Fred Hutch News Service, 2018). Таким образом, мы существенно продвинулись по пути индивидуализации лечения РМЖ и онкологических заболеваний вообще.

В настоящее время общепринятым является представление о развитии злокачественных опухолей из-за генетических поломок, возникающих в соматических клетках, что впоследствии ведет к сбою их функционирования в виде безудержной пролиферации, избегания естественной гибели, инвазивного роста, метастазирования и т. д.

Но молекулярные поломки индивидуальны для каждой опухоли (или группы опухолей), так же как и запускаемые ими процессы, уверен доктор Слэмон. Исходя из этого и нужно искать таргетные лекарства, противодействующие подобным альтерациям. Однако, несмотря на все успехи, полная регрессия опухолей на фоне применения трастузумаба у больных метастатическим РМЖ достигается далеко не всегда, и даже если она имеет место, то практически у всех больных рано или поздно развивается прогрессирование. Использование трастузумаба в адъювантной (неоадъювантной) терапии значительно повышает шанс на излечение, но все же он еще сильно далек от 100 %.

Неудивительно, что в начале интервью профессора Д. Слэмона были заданы вопросы: «Почему мы все еще проигрываем в войне против рака? Когда мы его победим?»

МКА против HER-2 не заменили старые орудия системной терапии РМЖ (цитостатики, гормональные средства), а стали в ряд с ними. Это отнюдь не упростило и не удешевило лечение. Но не следует забывать, что траты на наукоемкие препараты позволяют продлить конкретные человеческие жизни (Wachter D., New Castle News, 2018).

Вопреки взглядам Д. Слэмона, РМЖ чаще всего не рассматривается медицинской общественностью как искусственное объединение разнородных по сути заболеваний. Профессор в ходе данного интервью постарался наглядно продемонстрировать свою правоту. Он показал на экране гистологические срезы опухолей, полученные от нескольких больных РМЖ. Ни одна картинка не была похожа на другую.

В онкологии сейчас господствует представление о многофакторности природы возникновения неоплазм, в том числе — в молочной железе. Идея моноэтиологичности не в почете. Профессор Слэмон, кстати, подчеркивает значимость различных факторов в развитии РМЖ, но пытается выделить среди них главный и фоновые. Да, говорит он, в основе неоплазии лежит молекулярный сбой на генетическом уровне. Но на реализацию этого нарушения оказывают влияние образ жизни, вредные привычки, радиация.

КЛЮЧ К ЛЕЧЕНИЮ HER-НЕГАТИВНОГО РМЖ

Пациентки с экспрессией опухолью HER-2 составляют лишь около четверти от общего числа больных в онкомаммологии. Профессор Д. Слэмон посчитал своим долгом разработать таргетную терапию и для остальных случаев РМЖ, в подавляющем большинстве из которых мы имеем дело с формами заболевания, сочетающими гормональную позитивность с негативностью по HER-2. Ученый полагает, что опухолевый рост в таких случаях запускается главным образом посредством циклин-зависимой киназы (CDK) типов 4 и 6. Поэтому он стал одним из пионеров изучения препарата палбоциклиб (Ибранса), являющегося ингибитором CDK 4/6. В клиническом испытании PALOMA-1 была показана эффективность палбоциклиба, сравнимая с результатами предшествующих работ профессора по трастузумабу (Goodman A. The ASCO Post, 2014).

ИСТОКИ НЕПОВТОРИМОГО ПУТИ В НАУКЕ

В чем же тайна особого почерка работ одного из ведущих онкологов мира — профессора Денниса Слэмона? В его честности, прямолинейности и бескомпромиссности — качествах, унаследованных от отца-шахтера? В воодушевлении 1970–80-х, охватившем многих ученых после первых успехов медицинской генетики? Может быть, профессор прицельно изучал античную философию и стратегию? Наверное, сыграли свою роль все эти компоненты.

И это еще далеко не все. Как клиницист с большим стажем, Д. Слэмон призывает коллег чутко реагировать на индивидуальные жалобы больных, нюансы в их состоянии. Надо оставаться врачами, а не превращаться в менеджеров по назначению анализов и соблюдению протоколов.

ПРОФЕССОР Д. СЛЭМОН И РОССИЯ

Приятно осознавать, что профессор Д. Слэмон, будучи полководцем онкологического фронта, с большой симпатией относится к нашей стране. Он имеет опыт соавторства с исследователем из Уфы д.м.н. О.Н. Липатовым по 3-й фазе клинических испытаний палбоциклиба (Finn R.S. et al., N Engl J Med, 2016). Есть большие возможности для дальнейшего взаимовыгодного сотрудничества.

Подготовил к.м.н. А.А. Пархоменко