Злокачественные опухоли яичек занимают особое место среди всех новообразований мужских половых органов. Они характеризуются высокой частотой радикального излечения и довольно низкой смертностью. Действительно, благодаря высокой чувствительности семиномных опухолей к цитотоксической терапии излечение возможно даже при наличии отдаленных метастазов. Тем не менее пик заболеваемости приходится на 20–40 лет—тот возраст, когда все три функции, выполняемые яичками, имеют особо важное значение. Речь идет о сперматогенезе, продукции андрогенов и эстетике наружных половых органов. Поэтому лечение опухолей яичка необходимо обсуждать в контексте не только прямых онкологических результатов, но и всех вышеобозначенных моментов

Классификация и факторы риска

Опухоли яичка могут произрастать как из герминальных клеток, так и обычных диплоидных клеток. Соответственно, с точки зрения морфологии, выделяют герминогенные опухоли яичка и опухоли стромы полового тяжа. Наиболее благоприятным вариантом герминогенных опухолей является типичная семинома, хорошо реагирующая на химио- и лучевую терапию. Сперматоцитарные опухоли названы так из-за схожести строения их клеток со вторичными сперматоцитами, однако пока не доказано, что это внешнее сходство обусловлено ­какими-либо патогенетическими механизмами. Они также имеют хороший прогноз и даже назывались раньше «сперматоцитарной семиномой», хотя сегодня применение этого термина не приветствуется. Остальные герминогенные опухоли (хориокарцинома, тератокарцинома, опухоли желточного мешка и т.д.) более агрессивны и хуже поддаются лечению, что дало повод объединить их в группу так называемых несеминомных герминогенных опухолей. Что касается опухолей стромы полового тяжа, то у мужчин они чаще произрастают из клеток Лейдига (лейдигомы) или клеток Сертоли, а иногда объединяют в себе оба клеточных компонента. Они, как правило, доброкачественны, но могут быть гормонально активными и вызывать соответствующую симптоматику. 

Единственным общепризнанным фактором риска для опухолей яичек является крипторхизм, в том числе в рамках синдрома тестикулярной дисгенезии. Взаимосвязь с тестикулярным микролитиазом неоднозначна. В отдельных исследованиях сообщается о таких факторах, как курение матери во время беременности, употребление пациентом картофельных чипсов и попкорна. 

Биомаркеры опухолей яичка 

Вопреки распространенному заблуждению, биохимические маркеры опухолей яичка не являются инструментом для ранней диагностики злокачественных новообразований (в отличие, например, от простат-специфического антигена и его изоформ). Их уровень значимо повышается (если вообще повышается) исключительно при распространенном процессе. Их роль сводится к предварительной оценке опухолевой нагрузки и оценке эффективности лечения по динамике их сывороточной концентрации. Основной триадой маркеров для опухоли яичка являются хорионический гонадотропин, альфафетопротеин и лактатдегидрогеназа. 

Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) — один из гормонов, вырабатываемых плацентой и участвующих в формировании пола плода во время беременности. Опухолевые клетки в яичках (чаще при несеминомных опухолях) по неизвестной причине могут трансформироваться в синцитиотрофобласты, гомологичные многоядерным клеткам плаценты, и вырабатывать ХГЧ. 

Альфа-фетопротеин — главный белок в организме плода, который можно сравнить по значимости с альбумином крови взрослого человека. В норме он вырабатывается клетками желточного мешка, представляющего собой фетальную «протопечень». Повышение его уровня у пациента с опухолью яичка говорит о наличии в ней таких гистологических компонентов, как тератома, эмбриональный рак и, разумеется, опухоль желточного мешка. Клетки «чистой» семиномы альфа-фетопротеин не вырабатывают. Соответственно обнаружение этого маркера уже говорит о менее благоприятном онкологическом прогнозе. 

Лактатдегидрогеназу по понятным причинам нельзя считать специфичным маркером. Это практически вездесущий фермент, активность которого в крови повышается при цитолизе. Он рассматривается в контексте опухолей яичка из-за склонности их клеток к анеуплоидии и образованию изохромосомы 12p, состоящей из двух коротких плеч 12-й хромосомы. Ген, кодирующий ЛДГ, располагается именно на коротком плече 12-й хромосомы, поэтому за счет амплификации такие клетки экспрессируют больше ЛДГ, чем остальные. Повышение уровня ЛДГ характерно для распространенных герминогенных опухолей. 

Сравнительно новый класс биологических маркеров опухолей яичка представляют микроРНК. МикроРНК — это малые некодирующие цепочки нуклеиновых кислот, участвующих в выживании и пролиферации клеток. Молекула miR-371a-3p обладает высокой специфичностью по отношению к герминогенным опухолям яичек. С другой стороны, miR-375 экспрессируются клетками тератомы и опухоли желточного мешка, но не семиномы и эмбрионального рака. Таким образом, по профилю микроРНК можно прогнозировать гистологический тип опухоли и подобрать подходящую тактику.

Методы лечения 

В большинстве случаев первым этапом лечения опухолей яичек является орхофуникулэктомия, после которой возможна полноценная морфологическая верификация диагноза и гистологическое стадирование. Это связано не только с тем, что упомянутые ранее гистологические варианты опухолей яичка не имеют патогномоничных ультрасонографических и радиологических признаков, но и со склонностью к формированию опухолей со смешанной гистологией. Лишь в редких случаях при наличии обширного метастатического поражения возможно выполнение химиотерапии по жизненным показаниям еще до гистологической верификации. Очевидно, что удаление яичка ухудшает репродуктивный прогноз мужчины. Конечно, при наличии одного здорового яичка показатели спермограммы могут быть нормальными, но влияние приводящих к бесплодию патологических состояний (варикоцеле, эпидидимит и т.д.) станет гораздо более выраженным. В случае серьезной травмы или появления метахронной опухоли в контралатеральном яичке встает вопрос о его удалении, что приводит уже к безусловной стерильности. 

Органосохраняющие операции при опухолях яичка технически выполнимы, особенно при использовании микрохирургической техники. Однако вопрос онкологической безопасности резекции яичка при опухоли остается неоднозначным. Они могут быть предложены пациентам с единственным яичком, двусторонними опухолями яичек и малыми опухолями яичек, занимающими менее 30 % объема органа. Опухоли менее 2 см в диаметре нередко оказываются доброкачественными (лейдигома), а радикальная орхофуникулэктомия — избыточно агрессивным методом лечения. В любом случае сегодня органосохраняющее лечение является не стандартом, а лишь альтернативой орхофуникулэктомии. 

Забрюшинная лимфодиссекция показана при несеминомных опухолях, хотя выполнение этой операции в отдельных сценариях при семиноме является предметом клинических исследований. Минимизировать травматичность лимфодиссекции позволяет открытый забрюшинный или лапароскопический доступ. Однако в контексте репродукции наиболее критично пересечение симпатических нервных волокон, регулирующих эякуляторный рефлекс. В зависимости от степени повреждения нервов может развиться довольно широкий спектр нарушений семяизвержения— от парциальной ретроградной эякуляции до тотальной анэякуляции. Помочь сохранить антеградную эякуляцию призваны такие технические модификации, как односторонняя забрюшинная лимфодиссекция и нервосберегающая лимфодиссекция, как вариант — робот-ассистированная. 

Лучевая терапия проводится, как правило, на зоны предполагаемого или подтвержденного метастазирования уже после выполнения орхофуникулэктомии, гистологической верификации диагноза и стадирования. Ее негативное влияние на фертильность при экранировании зоны мошонки минимально, но все же полностью не исключается. Предложено также прямое облучение яичка при обнаружении в нем герминогенной неоплазии in situ, хотя эта тактика является весьма неоднозначной. Это может привести не только к бесплодию, но и к угнетению функции клеток Лейдига с развитием гипогонадизма. 

Благодаря высокой эффективности химиотерапии даже метастатические опухоли яичка поддаются лечению. Однако именно этот метод лечения обладает наибольшей тестикулярной токсичностью. Цитотоксические агенты (препараты платины, блеомицин, этопозид) действуют на все быстро делящиеся клетки организма, в том числе на сперматогонии. Конечный эффект зависит от дозы препаратов и количества курсов химиотерапии. После однократного курса адъювантной терапии может наблюдаться частичное угнетение сперматогенеза, а полноценная химиотерапия с куративной целью приводит, как правило, к полной депопуляции сперматогенного эпителия с развитием необструктивной азооспермии. В такой ситуации даже микродиссекционная биопсия оставшегося яичка (microTESE) имеет относительно низкие шансы на успех, так как химиопрепараты равномерно воздействуют на все участки яичка и сохранение очагов сперматогенеза маловероятно. 

Неблагоприятные последствия лечения 

Таким образом, практически все существующие методы лечения опухолей яичек способны привести к бесплодию. Пациенты должны быть проинформированы о возможности криоконсервации сперматозоидов до инициациилечения.Ксожалению, приходится сталкиваться со случаями, когда криоконсервация не была выполнена. Причины многообразны. Бывает, что пациент крайне эмоционально реагирует на диагноз, впадает в депрессию и на волнефаталистического восприятия действительности отказывается от своих репродуктивных планов, вспоминая о них только после успешного излечения от заболевания. Иногда даже доктора, искренне желая добра пациенту, умалчивают о возможности сохранения фертильности, чтобы тот не затягивал и поскорее начинал лечение. Впрочем, есть и объективные причины, по которым криоконсервация не выполняется. К ним можно отнести ассоциированное с наличием опухоли яичка ухудшение качества спермы (вплоть до азооспермии) и психогенную анэякуляцию, нередко развивающуюся у тревожных пациентов. Возможным выходом из этой трудной ситуации является выполнение онкологической тестикулярной экстракции сперматозоидов (oncoTESE). Эта операция—гибрид стандартной орхофуникулэктомии и открытой биопсии яичка. После пересечения семенного канатика фрагменты визуально интактной паренхимы яичка передаются для микроскопического исследования эмбриологу, который находится в операционной, с целью поиска и криоконсервации тестикулярных сперматозоидов. Пациентам с азооспермией целесообразно проводить oncoTESE с использованием операционного микроскопа, позволяющего выполнить полноценную микродиссекционную биопсию яичка и обнаружить сохранные семенные канальцы вдали от опухоли. Если эмбриологу не удается обнаружить пригодные гаметы в предоставленном материале, возможно выполнение microTESE из контралатерального яичка. 

Механизмы угнетения сперматогенеза при опухолях яичка до конца не раскрыты. Около половины таких пациентов имеют олигозооспермию, которая более выражена при несеминомных герминогенных опухолях. Этот эффект объясняют изменением микросреды яичка и нарушением паракринной регуляции. Любопытно, что сперматогенез нарушается и при некоторых экстратестикулярных злокачественных заболеваниях, например при лимфоме Ходжкина. Есть гипотеза, что семиномы влияют на гипоталамо-гипофизарную ось (Morrish et al., 1990), но на практике мы не видим этому подтверждения, так как уровни тестостерона и гонадотропинов до лечения чаще всего находятся в пределах референсных значений. В исследовании Dias et al. с помощью протеомного анализа найдены белки с дифференциальной экспрессией у здоровыхфертильных мужчин и пациентов с семиномой. Ксожалению, этоисследование практически ничего не дает в плане понимания специфики патогенеза бесплодия у таких пациентов, так как в нем нет группы пациентов со сперматогенной недостаточностью иной этиологии. Еще одна теория замыкается на тестикулярном микролитиазе, который может быть общим знаменателем для бесплодия и риска опухолей яичек при так называемом синдроме тестикулярной дисгенезии, связанном с токсическим воздействием на гонады во время внутриутробного развития. Кроме того, самостоятельным фактором риска как мужского бесплодия, так и опухолей яичек является крипторхизм. В то же время практика показывает, что по какой-то причине выраженные изменения в спермограмме наблюдаются даже после орхипексии (и даже при одностороннем крипторхизме), тогда как опухоли ассоциированы с длительной ретенцией яичка в брюшной полости или паховом канале. Некоторые авторы связывают бесплодие с нарушением гематотестикулярного барьера и появлением антиспермальных антител. 

По данным Vomstein et al., лишь 5 % пациентов, выполнивших криоконсервацию сперматозоидов перед началом лечения онкологического заболевания, использовали их для ВРТ в течение ближайших 10 лет. Это может быть связано с несколькими факторами, наиболее очевидными из которых являются смертность и отсутствие азооспермии у части пациентов даже после проведения лечения. Некоторые мужчины просто не приступают к реализации репродуктивных планов намеренно или вынужденно. В биологическом смысле это не влечет дополнительных рисков, так как срок хранения сперматозоидов в криобанке ничем не ограничен. 

Еще одно неблагоприятное последствие лечения рака яичка — развитие гипогонадизма. Функциональный резерв клеток Лейдига достаточно велик и в меньшей степени зависит от сопутствующих заболеваний, чем фертильность. После односторонней орхофуникулэктомии уровень тестостерона в сыворотке крови у большинства мужчин остается нормальным, даже если наблюдаются изменения в спермограмме. Исключением являются случаи, когда контралатеральное яичко исходно гипотрофично или пострадало в результате проведенной полихимиотерапии. При клинически выраженном гипогонадизме возможно проведение тестостеронзаместительной терапии в любой форме с учетом обычных противопоказаний. Нет убедительных данных, что типичные разновидности опухолей яичек являются андроген-зависимыми. Известно, что препараты тестостерона угнетают сперматогенез и их нельзя назначать пациентам, стремящимся к реализации репродуктивной функции. Учитывая средний возраст пациентов с опухолями яичек, этот фактор является весьма существенным. К сожалению, мы ограничены в назначении альтернативных препаратов, повышающих уровень тестостерона и одновременно поддерживающих сперматогенез. Несмотря на отсутствие доказательной базы и даже ­каких-то четко сформулированных теоретических предпосылок, кломифен и хорионический гонадотропин, согласно аннотации к содержащим их препаратам, противопоказаны у обсуждаемой категории пациентов. 

Утрата одного или обоих яичек в результате орхофуникулэктомии является причиной косметического дефекта, к которому пациенты относятся по-разному. Может показаться странным, но многие пациенты воспринимают отсутствие яичка в мошонке без ­каких-либо значимых психологических последствий. Другая часть пациентов страдают от нарушения восприятия собственного тела, ­кто-то переживает из-за того, как внешний вид гениталий будет воспринимать партнерша или другие мужчины (например, в раздевалке или бане). Проблемы у второй категории пациентов успешно решаются с помощью тестикулярных имплантов. Иногда целесообразно одномоментное выполнение орхэктомии и установки импланта в мошонку. 

Заключение 

Опухоли яичек встречаются нечасто, хорошо поддаются лечению, но могут негативно повлиять на качество жизни молодых мужчин. С большинством неблагоприятных последствий можно справиться, но бесплодие остается самым значимым исключением. Необходимо рекомендовать предварительную криоконсервацию сперматозоидов и индивидуально подходить к каждому случаю, когда она оказалась невозможна или неэффективна.