Перспективы развития клинической иммунологии

Клиническая иммунология — прикладная, медицинская часть науки об иммунитете. О том, какие возможности открываются перед ней в ближайшей и отдаленной перспективе, рассказывает главный редактор нашей газеты, академик РАН, президент ФБГУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Александр Григорьевич РУМЯНЦЕВ.

РАСШИРЕНИЕ ЗНАНИЙ

В последней четверти ХХ века благодаря бурному развитию молекулярной биологии, генетики и клеточных технологий стала понятна роль клинической иммунологии в медицине. Это сделалось возможным благодаря появлению новых эффективных методов исследования. Таких, например, как генетический нокаут (knock-out), направленный на разрушение (выключение) определенного гена с помощью гомологичной рекомбинации. Животные-нокауты—удобная модель для исследования функций различных генов.

Следует также отметить важную роль трансгенных животных, у которых вызывают так называемые модели тех или иных заболеваний человека, включая патологию иммунной системы и онкологию, с целью их изучения и подбора терапии. Появилась возможность переноса стволовых клеток человека, трансплантации гемопоэтических и иммунопоэтических клеток при первичных и вторичных иммунодефицитах, аутовоспалительных заболеваниях, опухолях и инфекциях иммунной системы (ИС).

На глазах одного поколения врачей и научных исследователей клиническая иммунология научилась отвечать на главные вопросы практической медицины—начиная от выяснения генетической и молекулярной причины заболевания и заканчивая биоинформационным и клинико-лабораторным анализом ответа хозяина, который, как оказалось, объясняет клинические проявления и вариации фенотипов болезни.

Примерами новых представлений о роли клеточной регуляции человека стали доказательства внутриутробного формирования ИС плода вследствие фетоматеринского микрохимеризма и под влиянием микробиоты матери. На это указывают нестерильность плацентарной среды, активный трансплацентарный обмен стволовыми и эффекторными клетками иммуногенеза, иммуноглобулинами, медиаторами воспаления и цитокинами.

Определен полный спектр Т-клеток плода (нативные γ, β, мукозозависимые Т-клетки, регуляторные Т-клетки памяти) начиная с 18 недель беременности. В случаях материнских инфекций (ВИЧ, ЦМВ, паразитозы и др.) дети рождаются с антиген-специфическими СД4 и СД8+ Т-клетками и В-лимфоцитами, продуцирующими специфические антитела, что свидетельствует о способности плода к адаптивным (приобретенным) иммунным реакциям. Эти данные имеют важнейшее значение в праймировании ИС новорожденных, толерантности к пищевым и тканевым антигенам, а также микробиоте и хроническим инфекциям матери с персистирующим возбудителем.

Аутоантитела матери, передающиеся трансплацентарным путем, способны вызывать заболевания у плода и ребенка, причем по частоте они составляют примерно половину пренатальных расстройств, существенно влияющих на показатели младенческой смертности.

НОВЫЕ ДАННЫЕ

Особое значение для постнатального развития ребенка имеют новые данные об эволюции взаимоотношений врожденного и приобретенного иммунитета от зачатия до глубокой старости. Прежде всего—с точки зрения увеличения количества генетически верифицированных иммунодефицитов с разнообразными клиническими проявлениями, представленными не только у детей, но и у взрослых (атопия, хронические инфекции, аутовоспалительные синдромы, аутоиммунные заболевания, синдромы костномозговой недостаточности, опухоли ИС, доброкачественная и злокачественная солидная онкология).

Оказалось, что частота генетических дефектов иммунных клеток составляет 1 на 10 000, и это лишь для верифицированной группы первичного иммунодефицита (ПИД), исключая селективный дефицит IgA. В связи с разнообразием клинических масок и растянутым в течение жизни человека дебютом ПИД в последнее десятилетие активно расширяется неонатальный скрининг иммунодефицитов, позволяющий диагностировать у новорожденных Т- и В-клеточную лимфопению.

В этой группе риска диагностируются тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (ТКИН), десятки синдромальных ПИД, вторичных расстройств клеточной регуляции, связанных с пороками развития сердечно-сосудистой и нервной систем. Интересно отметить, что все новорожденные с низкой и экстремально низкой массой тела, имеющие высокую смертность, также попадают в эту группу расстройств клеточной регуляции.

АТАКУЮЩИЕ КОМПЛЕКСЫ

Важнейшей регулирующей системой в иммунном ответе является система комплемента. В ее состав входят более 40 белков, связывающих врожденный и адаптивный иммунный ответы, образуя мембраноатакующие комплексы на поверхности патогенов и/или аутологичных клеток. С дефектами системы комплемента связаны наследственный ангионевротический отек, СКВ-подобные заболевания (напоминающие системную красную волчанку), гломерулонефрит, гемолитикоуремический синдром, пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) и возрастная макулодистрофия.

Большую группу генетически детерминированных состояний и заболеваний ИС составляют аутовоспалительные болезни. Они характеризуются провоцируемыми и непровоцируемыми процессами воспаления, манифестирующими рецидивирующей лихорадкой и клиническими ревматическими проявлениями с поражением суставов, кожи, слизистых оболочек, кишечника и глаз при отсутствии лабораторных аутоиммунных маркеров и установленных инфекций.

Опухоли ИС развиваются из иммунокомпетентных клеток и их предшественников, Т- и В-лимфоцитов, натуральных киллеров, фагоцитирующих макрофагов и дендритных клеток, клеток гранулоцитарного ряда (предшественников нейтрофильных лейкоцитов, эозинофилов, базофилов, тучных клеток, циркулирующих и тканевых моноцитов/макрофагов). Эта группа заболеваний демонстрирует наличие стволовой клетки опухоли, клональный рост, нарушение апоптоза и метастазирование, что удивительно напоминает логистику здоровых клеток при исполнении ими «служебных обязанностей». Для таких опухолей разработаны методы терапии, регулирующие клеточный цикл, рецепцию, блокирование ферментов и контрольных точек иммунного ответа, а также использующие ТГСК и/или клетки с направленным на опухолевые антигены действием искусственно созданных генноинженерных конструкций собственных Т-клеток хозяина. Именно успехи в лечении опухолей и ИС легли в основу развития иммунотерапии рака.

ПРИЗЫВ К ОСТОРОЖНОСТИ

Несмотря на перечисленные выше наиболее яркие достижения клинической иммунологии, врачи нетерпеливо, не дожидаясь устоявшейся теории иммунитета, вмешиваются в лечение широкого круга заболеваний у детей и взрослых с помощью внутривенных и подкожных иммуноглобулинов, моноклональных и биклональных антител, ингибирующих рецепторы дифференцировки Т- и В-лимфоцитов, ингибиторов провоспалительных цитокинов и тирозинкиназ, иммунотоксинов, ингибиторов иммунных точек, стволовых гемопоэтических, иммунопоэтических и мезенхимальных клеток, живых инактивированных и рекомбинантных ДНК и РНК-вакцин. Думаю, что всеобъемлющая теория иммунитета появится нескоро, так как иммунология приобрела новую научную и практическую парадигму, в основе которой лежит изучение клеточной регуляции многоклеточного организма человека от состояния плода до глубокой старости. Поэтому эмпирический выбор иммунотерапевтических опций оправдан как с точки зрения желания помочь больному, так и с точки зрения оценки ятрогенных последствий иммунотерапии.

Клеточный гомеостаз сегодня является центральной регулирующей системой организма, и ее соединение с другими известными системами регуляции (нервной, эндокринной, сердечно-сосудистой и др.) в ближайшее время принципиально изменит наши представления об этиопатогенезе и лечении основных заболеваний человека. В основе их фенотипического разнообразия лежат генетические дефекты, инфекции и опухоли иммунных клеток-предшественников и их эффекторного звена. Именно они должны использоваться для персонификации лечебных протоколов, учитывающих возможности таргетной иммунотерапии или иммуноопосредованного сопровождения наследственных и хронических заболеваний.

Вызовы, связанные с новыми инфекциями и их эпидемическим распространением (это, в частности, прионные болезни, лихорадка Эбола, ретровирусные и, наконец, коронавирусные инфекции) привносят в копилку клинической иммунологии абсолютно новые знания в области диагностики и лечения. На моделях этих инфекций продемонстрированы новые, ранее неизвестные формы взаимодействия патогенов и иммунитета в условиях их персистенции в клетках ИС — например, ВИЧ в зрелых Т-лимфоцитах, ВЭБ в В-лимфоцитах, бактерий группы Enterobacteriасеа в макрофагах или индукция синдрома активации макрофагов при COVID-19.

Распознавание и элиминация из организма собственных, но ненужных, мутантных, поврежденных и погибших клеток является уникальной, наиболее важной и не до конца оцененной клиницистами функцией ИС. Например, интоксикация, часто фигурирующая в описаниях состояния больного как клинический признак заболевания, в своей основе имеет именно нарушение этой функции. Для внешних объектов, преодолевающих барьерные ткани, а это прежде всего стержневая микробиота, реже—инфекции, пищевые, ингаляционные, аппликационные и другие индукторы иммунного ответа, регулирующая клеточная система выбирает адаптационный путь взаимодействия с широкой палитрой исходов (уничтожение пришельцев, сосуществование с ними или поражение, приводящее к гибели индивида).

Иммунитет—эволюционно самая новая и самая тонко настраивающаяся система регуляции, взаимодействующая на равных с другими регуляционными системами (нервной, эндокринной, сердечно-сосудистой и др.) или подчиняющая их. Как оказалось, клеточная регуляция—это не только программа действия лимфоцитов, объявленных венцом экспериментальной иммунологии, но и функция взаимодействия расширенного пула циркулирующих и тканевых макрофагов, дендритных клеток, клеток миелопоэза и стромального микроокружения.

Клиническая иммунология становится основным инструментом клинической генетики, внутренней медицины, исследования инфекционной патологии, а также процессов развития и старения человека. Новые знания, полученные с помощью иммунологических, генетических и молекулярных методов диагностики, приведут к увеличению продолжительности активной жизни человека и, как следствие, к процветанию общества, опирающемуся на научно обоснованные принципы медицинской науки и практики.