Еще около 10 лет назад рефрактерность рака щитовидной железы к радиойодтерапии означала крайне неблагоприятный прогноз для больного. Что предлагает пациентам современная медицина и на какой результат можно рассчитывать? Рассказывает профессор кафедры онкологии ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова МЗ РФ, старший научный сотрудник ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина», д.м.н. Илья Станиславович Романов.

— Илья Станиславович, правда ли, что в последнее время высокодифференцированный рак щитовидной железы диагностируется все чаще?

— Высокодифференцированный рак щитовидной железы (ВДРЩЖ), а именно папиллярная и фолликулярная аденокарциномы, составляет 90–95 % всех случаев онкологической патологии этого органа. Раньше основной жалобой пациентов при обращении к врачу было наличие на шее узла (опухолевого образования), который пациент обнаруживал сам, так как узел контурировался под кожей, мешал глотать, то есть достигал достаточно больших размеров. В последнее десятилетие, благодаря повышению оснащенности поликлиник диагностическим оборудованием, новообразования выявляются на более ранних стадиях путем ультразвуковой диагностики с последующей пункционной биопсией. Отсюда и увеличение количества больных РЩЖ, чаще его высокодифференцированными формами.

— Есть ли сейчас какие-то новые тенденции в лечении РЩЖ?

— В исследовании, проведенном в Японии, было показано, что высокодифференцированные формы РЩЖ размером менее 1 см необязательно удалять сразу: можно наблюдать за ними в динамике, если у пациента нет дополнительных факторов риска (он не проживал в зоне радиационного заражения, не была облучена шея и т.д.). Однако в России такое динамическое наблюдение не практикуется в силу отсутствия регламентирующих нормативных актов, пациентам выполняется тотальная тиреоидэктомия. Стандартом лечения высокодифференцированных форм РЩЖ 3-й и 4-й стадий является тиреоидэктомия с последующей радиойодтерапией. Выделяют две разновидности лечения радиоактивным йодом: радиойодабляцию, целью которой является устранение остатков тиреоидной ткани после хирургического удаления щитовидной железы, и собственно радиойодтерапию — лечение больных ВДРЩЖ с отдаленными метастазами.

— Насколько эффективна радиойодтерапия?

— Радиойодтерапия позволяет достичь 10-летней выживаемости без прогрессирования (ВБП) у 90 % больных ВДРЩЖ. Заметьте, лечение радиоактивным йодом проводится только при условии, что больному выполнена тиреоидэктомия, иначе весь этот йод будет захвачен клетками щитовидной железы: нормальные фолликулярные клетки поглощают йод намного активнее, чем злокачественные. Собственно, захват радиойода оставшимися злокачественными клетками и лежит в основе данного метода лечения. Однако проблема заключается в том, что с течением времени у некоторых пациентов один или более опухолевых очагов перестают накапливать йод, возникает устойчивость к лечению радиоактивным йодом — радиойодрефрактерность (РР) и, как следствие, прогрессирование опухолевого процесса.

— Каковы критерии рефрактерности к терапии радиоактивным йодом?

— Данный термин не совсем корректен. Скорее надо говорить не о средней, а об ожидаемой продолжительности жизни. Это 2,5–3,5 года. Рефрактерность к радиойодтерапии развивается примерно в 5–15 % случаев, и основной причиной смерти наших пациентов, как я уже говорил, являются отдаленные метастазы, которые в какой-то момент становятся рефрактерными к радиоактивному йоду.

— Что делать при развитии радиойодрефрактерности?

— Еще лет 8–9 назад речь вообще не шла о терапии пациентов с РР ВДРЩЖ, поскольку не существовало способов их лечения. По сути дела, таких больных наблюдали онкологи первичного звена, и прогноз для пациентов был неблагоприятным. Все изменилось с появлением таргетных препаратов для проведения системной лекарственной терапии, применяемой при неэффективности лечения радиоактивным йодом. В настоящее время для лечения РР ВДРЩЖ одобрены ингибиторы тирозинкиназ. Первый препарат — сорафениб — появился в отечественной клинической практике 5 лет назад. Проведенные исследования показали, что сорафениб задерживает прогрессирование опухолевого процесса, на 5 месяцев увеличивая медиану ВБП: 10,8 месяца по сравнению с 5,8 месяца в группе плацебо по данным исследования DECISION; частота объективных ответов (ЧОО) в группе сорафениба составила 12 %. В 2015 г. для терапии РР ВДРЩЖ был зарегистрирован препарат ленватиниб. Первичный анализ в рамках регистрационного исследования SELECT показал, что ленватиниб значительно увеличивает ВБП пациентов по сравнению с плацебо (18,3 против 3,6 месяца). В 99 % случаев у больных, принимавших ленватиниб, опухолевые очаги уменьшились в размере, объективный ответ был получен в 65 % случаев. В 2018 г. были опубликованы результаты поданализа: медиана ВБП пациентов, которые достигли полного или частичного ответа, превысила 33 месяца, длительность ответа составила 30 месяцев. Полученные результаты свидетельствуют в пользу того, что у пациентов, получающих терапию ленватинибом, возможен длительный, стабильный и клинически значимый терапевтический ответ на лечение.

В клинических рекомендациях NCCN (National Comprehensive Cancer Network) по раку щитовидной железы, учитывая высокие показатели эффективности, ленватиниб был выделен в качестве предпочтительного препарата для первой линии терапии радиойодрефрактерного ВДРЩЖ.

На данный момент доказана эффективность ленватиниба в лечении и других солидных опухолей, гепатоцеллюлярного рака, почечно-клеточного рака, изучается — при раке эндометрия, меланоме, немелкоклеточном раке легкого и др. в качестве монотерапии и в комбинации с другими таргетными и иммунологическими препаратами.

— Существуют ли недостатки у таргетных препаратов?

— Одна из сложностей связана с их высокой стоимостью. К счастью, таргетные препараты включены в список ЖНВЛП (жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов), поэтому пациенты получают их бесплатно. Другая проблема — достаточно широкий спектр побочных эффектов, но ведь искусство врача в том и заключается, чтобы свести к минимуму нежелательные последствия проводимой терапии. В их минимизации онкологам помогают врачи других специальностей: терапевты, кардиологи, эндокринологи и др. К сожалению, достичь поставленной цели удается не всегда: в 14–20 % случаев приходится отменять препараты именно из-за развития побочных эффектов. Наиболее распространенное нежелательное явление — артериальная гипертензия, которая успешно контролируется с помощью соответствующей антигипертензивной терапии.

— Насколько эффективен ленватиниб у пожилых пациентов, хорошо ли они его переносят?

— Радиорефрактерные опухоли и токсические реакции действительно чаще наблюдаются у пожилых людей. При исследовании влияния возраста пациента на эффективность, безопасность и переносимость ленватиниба подтвердилась эффективность данного препарата у больных старшей возрастной категории (старше 65 лет): продемонстрировано увеличение как ВБП, так и общей выживаемости, при этом не наблюдалось статистически значимых различий по обоим показателям между более молодыми и пожилыми пациентами. Это означает, что при лечении ленватинибом возраст перестает быть фактором неблагоприятного прогноза для пациентов с РР ВДРЩЖ.

— Если терапия ленватинибом будет прервана, скажется ли это на результатах лечения?

— Несмотря на эффективность ленватиниба, при его приеме возможны нежелательные явления. Токсичность препарата удается контролировать, изменяя его дозу. Однако у части больных побочные эффекты (например, протеинурия) не регрессируют в течение нескольких недель после отмены препарата.

Главная опасность заключается в том, что при прерывании лечения существует риск объективвозобновления роста опухоли, а длительная отмена препарата может привести к прогрессированию заболевания или снижению эффективности лечения. В связи с этим крайне актуальным становится вопрос профилактики возможных нежелательных явлений или их адекватной коррекции в случае появления, чтобы не допустить таких перерывов.

Влияние прерывания терапии ленватинибом на общую эффективность лечения было дополнительно проанализировано в рамках исследования SELECT. В группе кратковременного прерывания терапии ленватинибом (< 10 % от общей продолжительности лечения) по сравнению с группой длительного прерывания препарата (≥10 %) отмечалась более высокая ЧОО (76 vs 53% соответственно), частота клинического улучшения (85 vs 75 % соответственно). Медиана ВБП в группе кратковременного прерывания ленватиниба на момент анализа не была достигнута, при этом в группе длительного прерывания составила 12,8 месяца. По данным многофакторного анализа, только два фактора оказывали влияние на показатель ВБП, одним из которых являлась продолжительность перерыва в лечении, а вторым — статус соматического состояния пациента по шкале ECOG. Вместе с тем прием ленватиниба увеличивал ВБП и ЧОО в сравнении с плацебо вне зависимости от длительности перерыва в терапии. Вот почему так важно при назначении таргетной терапии в целом и ленватиниба в частности постоянно контролировать состояние пациента, уделять большое внимание профилактике и раннему выявлению нежелательных явлений, проводить их правильную коррекцию. Тогда необходимость прерывания терапии сведется к минимуму и пациент сможет получить максимальный эффект от препарата.

— Расскажите, пожалуйста, о личном опыте работы с больными радиойодрефрактерным ВДРЩЖ.

— На базе НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина проводятся клинические исследования с применением ленватиниба. Причем лечатся здесь не только москвичи — к нам постоянно приезжают больные из других городов. Таким образом, идет накопление опыта на федеральном уровне. Препарат доступен не только в Москве, но и в клиниках российских регионов. Отбор пациентов достаточно труден, ведь врачу необходимо определить критерии радиойодрефрактерности, что не так просто для обычного онколога. Однако сейчас специалисты на местах знают о таких больных намного больше, чем еще 5 лет назад, уровень компетентности онкологов в этом вопросе постоянно возрастает. В рамках работы Российского общества специалистов по опухолям головы и шеи проводятся мультидисциплинарные выездные школы с участием региональных специалистов различных направлений, вовлеченных в процесс лечения пациентов с ВДРЩЖ: хирургов, онкологов, радиологов, эндокринологов. На школах подробно разбираются вопросы лечения больных ВДРЩЖ, тактика ведения таких пациентов.

Повторюсь, еще несколько лет назад прогноз для больных РР ВДРЩЖ был неблагоприятным, я бы даже сказал — тупиковым, а в настоящее время мы активно обсуждаем возможности их лечения. Медиана выживаемости без прогрессирования у пациентов, положительно отреагировавших на терапию ленватинибом, превышает 33 месяца. Это значит, что таким пациентам продлеваются годы жизни без признаков прогрессирования заболевания!

Беседовала Ирина Ковалева