В прошлом выпуске мы рассмотрели изменения в подходах к терапии ранних стадий меланомы. Этому вопросу был посвящен доклад к. м. н. Даниила Львовича Строяковского на конференции RUSSCO «Меланома», которая прошла 25 января 2019 года в Москве. В продолжение темы поговорим об успехах в лечении метастатической меланомы.

В терапии метастатической меланомы за последние годы были достигнуты колоссальные успехи: еще 8 лет назад медицинское сообщество не могло и мыслить о 3-летнем показателе общей выживаемости (ОВ) около 50 % при столь фатальном диагнозе. Сейчас же исследования с длительным сроком наблюдения за пациентами, получившими современную терапию, позволяют надеяться даже на то, что часть больных диссеминированной меланомой может быть излечена. Так, например, анализ 12 клинических исследований I–II фазы, оценивавших эффективность и безопасность ипилимумаба при метастатической меланоме, показал, что начиная с 3-летнего периода кривая ОВ выходит на плато. Таким образом, у 20 % пациентов появляется возможность пережить не только 5-летний, но и 10-летний рубеж. С учетом того, что ипилимумеламаб в рамках этих исследований вводился лишь ограниченное время (4 введения с интервалом 3 недели), подобное поведение кривой выживаемости может свидетельствовать о «бесконечном эффекте», сохраняющемся и после прекращения терапии. Однако это, судя по всему, верно и для других препаратов из группы ингибиторов контрольных точек иммунитета.

В 2018 году были представлены результаты самого продолжительного наблюдения за больными метастатической меланомой, получившими терапию пембролизумабом в рамках расширенного клинического исследования I фазы KEYNOTE-001. В исследование включались как предлеченные пациенты, так и пациенты, не получавшие ранее лечения по поводу распространенной формы заболевания.

При медиане наблюдения 55 месяцев 5-летняя ОВ больных достигла 34 %, медиана ОВ — 23,8 месяца (95 % ДИ 20,2–30,4). Выживаемость без прогрессирования (ВБП) на отрезке 5 лет составила 21 %, медиана ВБП — 8,3 месяца (95 % ДИ 5,8–11,1). В первой линии терапии пембролизумаб продемонстрировал более высокие показатели эффективности: 5-летняя ОВ — 41 %, медиана ОВ — 38,6 месяца (95 % ДИ 27,2 — не достигнута), 5-летняя ВБП 29 %, медиана ВБП — 16,9 месяца (95 % ДИ 9,3–35,5). Среди всех 655 пациентов в исследовании 104 (16 %) достигли полного ответа (ПО), а 163 (25 %) — частичного ответа (ЧО). Среди пациентов с ПО медиана времени до ответа была 2,8 месяца (0,5–11,0), а медиана длительности ответа не была достигнута (от 3,8+ до 66,3+ месяца). ПО сохраняется у 89 % (n = 93) достигших его пациентов. Подгрупповой анализ по частоте достижения ответа на терапию пембролизумабом позволяет выделить критерии неблагоприятного прогноза: наличие мутации BRAF, высокий уровень ЛДГ, большой объем опухолевой массы, PD–L1-негативный статус опухоли и метастатическое поражение печени. При терапии пембролизумабом развитие нежелательных явлений (НЯ), связанных с лечением, наблюдалось у 86 % пациентов. НЯ 3–4-й степени имели место у 17 % больных. В связи с непереносимой токсичностью 7,8 % пациентов прервали лечение. Таким образом, исследование KEYNOTE-001 продемонстрировало длительный противоопухолевый эффект препарата и его удовлетворительную переносимость у больных диссеминированной меланомой.

Пембролизумаб показал сохранение эффекта при длительном периоде наблюдения по результатам еще одного исследования — KEYNOTE-006. В данном исследовании III фазы пембролизумаб сравнивался с ипилимумабом. В 2018 году были представлены обновленные результаты 4-летней выживаемости больных диссеминированной меланомой, большинство из которых (86 % больных) на момент анализа уже завершили полный курс терапии пембролизумабом, который составлял 2 года. В исследовании приняли участие ранее не леченные по поводу диссеминированного заболевания пациенты, однако в случае наличия мутации в гене BRAF допускалось включение в исследование после 1-й линии анти-BRAF / MEK терапии. Медиана наблюдения составила 45,9 месяца. По результатам исследования терапия пембролизумабом позволила достичь медианы ОВ 32,7 месяца по сравнению с 15,9 месяца при терапии ипилимумабом (ОР=0,73, 95 % ДИ 0,61–0,89). 4-летняя ОВ больных в группе пембролизумаба составила 41,7 %, в то время как в группе ипилимумаба — 34,1 %. Среди непредлеченных больных данный показатель ожидаемо оказался выше в обеих группах: 44,3 % и 36,4 % соответственно. Медиана ВБП больных в группе терапии пембролизумабом составила 8,3 месяца (11,2 месяца у непредлеченных больных), в группе ипилимумаба — всего 3,3 месяца (3,7 месяца у непредлеченных больных). Частота объективных ответов (ЧОО) в группе пембролизумаба более чем в 2 раза превзошла таковую в группе ипилимумаба: 42 % против 17 %. Таким образом, пембролизумаб продемонстрировал длительный противоопухолевый эффект у больных диссеминированной меланомой, которые как не получали предшествующее лечение, так и были предлечены.

Ниволумаб также показал хорошие отдаленные результаты в терапии метастатической меланомы. В 2018 году были представлены обновленные 4-летние результаты по эффективности и безопасности ниволумаба в исследовании CheckMate 067. Ниволумаб продемонстрировал улучшение показателей выживаемости по сравнению с ипилимумабом как в монотерапии, так и в комбинации с ипилимумабом в первой линии терапии диссеминированной меланомы. 4-летняя ОВ в группе ниволумаба составила 46 % (95 % ДИ 41–52), в группе ипилимумаба 30 % (95 % ДИ 25–35) и 53 % в группе ниволумаб + ипилимумаб (95 % ДИ 47–58). Медиана ОВ составила 36,9 месяца (95 % ДИ, 28,3 — не достигнута) в группе ниволумаба, 19,9 месяца (95 % ДИ, 16,9–24,6) в группе ипилимумаба и не была достигнута (95 % ДИ 38,2 — не достигнута) в группе комбинированной терапии. Медиана ВБП в группе ниволумаба достигла значения 6,9 месяца (95 % ДИ 5,1–10,2), 2,9 месяца (95 % ДИ, 2,8–3,2) в группе терапии ипилимумабом и 11,5 месяца (95 % ДИ 8,7–19,3) в группе комбинированной терапии. ЧОО также была значительно выше в группе комбинированной иммунотерапии: 58 % (95 % ДИ 53–64) против 45 % (95 % ДИ 39–50) в группе монотерапии ниволумабом и 19 % (95 % ДИ 15–24) в группе ипилимумаба. Причем подгрупповой анализ демонстрирует, что пациенты с ПО имеют значительно более высокие показатели выживаемости, именно поэтому ЧОО можно считать основным суррогатным маркером эффективности иммуноонкологических препаратов.

Наряду с высокой эффективностью комбинированная терапия обладала и наибольшей токсичностью: нежелательные явления 3–4-й степени имели место у 59 % пациентов, получавших оба препарата, в то время как в группах монотерапии они встречались существенно реже: у 22 % пациентов в группе ниволумаба и у 28 % в группе ипилимумаба. Были зафиксированы 4 смерти, связанные с терапией: причиной смерти пациента в группе ниволумаба стала нейтропения, в группе ипилимумаба — перфорация кишечника, в группе комбинированного лечения один пациент погиб от некроза печени, еще один — от кардиомиопатии.

Для нерезектабельной меланомы с мутацией гена BRAF V600E или V600K в 2018 году или меланомой из невыявленного первичного очага с установленной мутацией BRAF V600E или V600K. Согласно критериям включения больные ранее не получали лечение или получили 1 линию иммунотерапии. Пациенты были рандомизированно распределены на 3 группы (1:1:1): биниметиниб + энкорафениб, энкорафениб и вемурафениб. При медиане наблюдения 21,5 месяца медиана ОВ больных составила 33,6 месяца в группе комбинированной терапии и 23,5 месяца в группе монотерапии вемурафенибом, медиана ВБП — 14,9 месяца и 7,3 месяца соответственно. При этом, как и было ожидаемо, комбинированное лечение продемонстрировало более благоприятный профиль токсичности по сравнению с монорежимами.

Таким образом, в настоящее время существуют несколько вариантов терапии метастатической меланомы, и правомерен вопрос о сопоставлении их эффективности. Однако клинических исследований, напрямую сравнивающих эти терапевтические подходы, нет, что вынуждает нас обращаться к непрямому сравнению показателей их эффективности по данным разных исследований. Поскольку такой анализ не может

служить доказательством превосходства одного режима терапии над другим (ввиду различия в дизайнах исследований и популяциях включенных больны), любые выводы носят лишь характер предположений, о чем не следует забывать (см. рис.).

Для метастатической меланомы с диким типом BRAF единственной доступной опцией является иммунотерапия, и выбор приходится делать между различными ее вариантами: ниволумабом, пембролизумабом и комбинацией ниволумаб + ипилимумаб. С учетом отсутствия однозначных критериев наиболее обоснованным представляется использование комбинированной терапии в случае неблагоприятного прогноза заболевания (например, при высоком уровне ЛДГ), не дающего пациенту «второго шанса». Также необходимо учитывать, что хотя комбинация ниволумаб + ипилимумаб и зарегистрирована без ограничений по экспрессии PD–L1, в регистрационном исследовании наибольший выигрыш от комбинированной терапии (по сравнению с монотерапией ниволумабом) имели больные с низким уровнем экспрессии — < 1 % (что, кстати, отражено в примечаниях рекомендаций NCCN, хотя там и указана чуть более высокая граница, свидетельствующая о пользе от добавления ипилимумаба, — экспрессия PD–L1 менее 5 %).

При метастатической меланоме с мутацией в гене BRAF выбор терапии еще сложнее ввиду наличия значимо большего числа терапевтических опций: помимо иммунотерапии возможно использование BRAF / MEK-ингибиторов, и уже сейчас имеются 2 альтернативные схемы (дабрафениб + траметиниб и вемурафениб + кобиметиниб), а после регистрации в Российской Федерации комбинации энкорафениб + бинимитениб добавится еще одна.

Свой алгоритм выбора тактики терапии метастатической меланомы предложил Даниил Львович Строяковский, оговорив при этом условие — наличие доступа ко всем

терапевтическим опциям. По его мнению, меланома с диким типом BRAF требует определения экспрессии PD–L1. При PD–L1-позитивном статусе, невысоком уровне ЛДГ (превышении нормы менее чем в 2 раза) и отсутствии поражения печени оправданно назначение монотерапии анти-PD–L1 препаратом в первой линии. При экспрессии PD–L1 <1 % и / или наличии таких неблагоприятных факторов, как высокое значение ЛДГ либо поражение печени, Даниил Львович предлагает в первой линии назначить комбинированную иммунотерапию.

Для BRAF-мутированной меланомы выбор терапии зависит от «симптомности» опухолевого процесса. При скудных проявлениях заболевания в первой линии предлагается назначить комбинацию ниволумаба и ипилимумаба, а комбинированную таргетную терапию оставить для второй линии. При яркой клинической картине, агрессивном течении процесса, т. е. в ситуации, когда важен быстрый эффект терапии, лечение следует начать с дабрафениба и траметиниба, а комбинированную иммунотерапию, соответственно, «сдвинуть» во вторую линию.

В 2018 году стало ясно, что меланома — курабельная болезнь, для которой есть не только эффективная адъювантная терапия, но и эффективная системная терапия метастатического процесса. Более агрессивный фенотип BRAF-мутированной меланомы в прогностическом плане оказывается более благоприятным за счет наличия большего количества терапевтических опций. Как минимум 30–35 % пациентов с метастатической меланомой не прогрессируют в течение 3 лет, и есть вероятность, что часть из них окажутся излеченными.