Связь эндометриоза с микробиомом человека

Эндометриоз (ЭМ) — распространенное гинекологическое заболевание, при котором нормальная железистая и стромальная ткань матки разрастается за пределами полости матки, вызывая такие симптомы, как прогрессирующая дисменорея, диспареуния, хроническое воспаление органов малого таза и бесплодие. Эндометриоз чаще всего диагностируется у женщин в возрасте 25–45 лет, при этом глобальная распространенность составляет приблизительно 10–15 %.

Несмотря на десятилетия исследований, точный патогенез эндометриоза до сих пор не до конца изучен. Основные патофизиологические теории включают теорию имплантации, ретроградной менструации, метапластическую и теорию различий в генетической экспрессии. Недавние исследования показывают, что хотя ЭМ является доброкачественным состоянием, некоторые его характеристики, такие как инфильтрация, миграция и рецидив, схожи со злокачественными опухолями. Теория эутопического эндокардиального детерминизма считается прорывом в дополнение к теории ретроградного потока, которая предполагает, что мутации в определенных детерминантах эндометриальной ткани могут способствовать более сильному ангиогенезу, миграционной и инвазивной способности, что приводит к развитию ЭМ.

Поражения при ЭМ возникают преимущественно в полости таза, которая также является вместилищем для тонкого и толстого кишечника. Именно в кишечнике содержится до 80 % всех бактерий и архей, составляющих микробиом человека. Кишечная микробиота участвует во многих воспалительных, иммунных и пролиферативных заболеваниях. При этом ряд заболеваний кишечника, а именно синдром раздраженного кишечника (СРК) и воспалительные заболевания (ВЗК), имеют схожую клиническую картину с ЭМ: рецидивирующую боль в животе, спазмы, беспокойство и локальную воспалительную микросреду в поражениях. Растет количество доказательств того, что дисбиоз кишечника участвует в возникновении, развитии и обострении ВЗК и СРК, и существует аналогичная связь между дисбактериозом кишечника и патогенезом ЭМ. Кроме того, многие исследования показали корреляционную связь между ЭМ и микробиотой кишечника.

МИКРОБИОМ КИШЕЧНИКА И ЭНДОМЕТРИОЗ

Желудочно-кишечный тракт представляет собой сложную экосистему, состоящую из стабильного баланса клеток слизистой оболочки кишечника, иммунных клеток и микробных сообществ. Эубиоз характеризуется высоким уровнем бактерий, относящихся к филумам Bacillota и Bacteroidota (>90 %), и низким процентом Pseudomonadota. 

В последние годы благодаря использованию молекулярно-генетических методов все больше исследований раскрывают значительную роль микробиоты кишечника в патогенезе ЭМ, хотя и с противоречивыми результатами. У пациенток с ЭМ было выявлено несколько более высокое содержание бактерий родов Streptococcus, Enterococcus и Escherichia coli относительно здоровых женщин. Анализ секвенирования 16S рРНК показал, что альфа- и бета-разнообразие микробиоты кишечника ниже у пациентов с ЭМ по сравнению с таковыми у здоровых людей. Однако результаты другого исследования показали, что альфа-разнообразие микробиоты кишечника в группе с ЭМ было ниже, чем в контрольной группе, а соотношение Bacillota/Bacteroidota — выше. Анализ микробиома брюшины человека выявил обилие бактерий родов Acidovorax, Devosia, Methylobacterium, Phascolarctobacterium и Streptococcus в перитонеальной жидкости пациентов с ЭМ по сравнению с контрольной группой.

В недавнем исследовании на мышах было показано, что рост эндометриоидных поражений замедляется за счет истощения микробиоты кишечника, а введение фекальных бактерий от мышей с ЭМ может усугублять рост поражений, что доказывает тесную связь между микробиотой кишечника и ЭМ.

ГИПОТЕЗА ДИСБИОЗА ПРИ ЭНДОМЕТРИОЗЕ

Исследования показывают, что женщины с ЭМ имеют отличающийся состав микробиома по сравнению со здоровыми женщинами, причем эти наблюдения касаются не только кишечника, но и влагалища. В частности, у них наблюдают:

• снижение уровня лактобактерий во влагалище, что может повышать восприимчивость к воспалению;

• изменение состава микробиома кишечника, что влияет на уровень эстрогенов и иммунный ответ;

• присутствие специфических патогенов, таких как Escherichia coli и Fusobacterium spp., которые могут способствовать воспалению.

МИКРОБИОМ КИШЕЧНИКА И МЕТАБОЛИЗМ ЭСТРОГЕНОВ

Одним из центральных факторов, влияющих на развитие ЭМ, является избыток эстрогенов. Микробиом кишечника участвует в метаболизме этих гормонов через эстроболом — совокупность кишечных бактерий, регулирующих циркулирующий уровень эстрогенов.

В норме эстроболом помогает расщеплять избыточный эстроген, выводя его из организма. Однако при дисбиозе наблюдается:

• снижение способности к разрушению эстрогенов, что приводит к их накоплению и усилению гормонального дисбаланса;

• увеличение продукции β-глюкуронидазы — фермента, который восстанавливает конъюгированные формы эстрогенов, позволяя им снова всасываться в кровь.

Таким образом, нарушение состава кишечного микробиома может способствовать гиперэстрогении, что создает благоприятные условия для прогрессирования ЭМ.

ВАГИНАЛЬНЫЙ И МАТОЧНЫЙ МИКРОБИОМ

Ранее считалось, что полость матки является стерильной, однако современные исследования показали, что она содержит определенный микробиом. У женщин с ЭМ выявлено:

• уменьшение количества лактобактерий, защищающих слизистую оболочку;

• увеличение концентрации Gardnerella vaginalis, Escherichia coli, Prevotella и других патогенов;

• наличие Fusobacterium spp. и Fannyhessea vaginae (ранее Atopobium vaginae), ассоциированных с хроническим воспалением.

Эти изменения могут способствовать нарушению иммунного ответа, усилению воспаления и образованию спаек.

ИММУННЫЕ РЕАКЦИИ И ВОСПАЛЕНИЕ

Микробиом напрямую взаимодействует с иммунной системой, регулируя воспалительные процессы. При ЭМ наблюдается хроническое воспаление, в котором участвуют макрофаги, цитокины и другие компоненты иммунного ответа.

Дисбиоз может усугублять воспаление за счет:

• увеличения продукции провоспалительных цитокинов (IL‑6, TNF-α);

• снижения активности регуляторных Т-клеток, которые подавляют избыточное воспаление;

• повышения проницаемости кишечника («синдром дырявого кишечника»), что приводит к поступлению бактериальных эндотоксинов в кровоток и усилению воспаления.

Таким образом, нарушение микробного баланса может способствовать развитию хронического воспаления, характерного для эндометриоза.

ВЛИЯНИЕ МИКРОБИОМА НА БОЛЬ ПРИ ЭНДОМЕТРИОЗЕ

Боль — один из основных симптомов ЭМ. Дисбиоз может усиливать болевые ощущения через несколько механизмов.

• Продукция токсинов — бактерии кишечника продуцируют липополисахариды и другие токсины, которые активируют болевые рецепторы.

• Изменение чувствительности нервной системы — воспаление, вызванное дисбиозом, может приводить к гиперактивности болевых рецепторов.

• Нарушение метаболизма серотонина — микробиота кишечника участвует в выработке серотонина, который регулирует болевую чувствительность. При дисбиозе может снижаться уровень серотонина.

КАК ЭНДОМЕТРИОЗ ВЛИЯЕТ НА МИКРОБИОТУ?

Между эндометриозом и микробиотой существует двунаправленная связь, которую стоит учитывать, планируя лечение пациентки.

• Изменение иммунного ответа. Хроническое воспаление при ЭМ влияет на баланс микробиоты, увеличивая количество воспалительных бактерий и снижая популяции полезных лактобактерий.

• Антибактериальная и гормональная терапия. Лечение ЭМ указанными препаратами может изменять состав микробиоты.

• Снижение защитных функций слизистых оболочек. ЭМ ассоциирован с нарушением барьерных функций кишечника, что делает его уязвимым для воспалительных реакций.

ВОЗМОЖНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ

Учитывая важную роль микробиома в развитии ЭМ, перспективным направлением лечения является его коррекция, которая может включать одно или несколько из следующих направлений.

• Пробиотики и пребиотики — использование лактобактерий и бифидобактерий для восстановления нормального микробиома.

• Антибиотикотерапия — направленное уничтожение патогенных микроорганизмов.

• Диета и нутритивная поддержка — питание, богатое клетчаткой и антиоксидантами, способствует восстановлению здорового микробиома.

• Трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) — перспективный метод, позволяющий восстановить кишечный микробиом у пациенток с тяжелым дисбиозом (находится в стадии изучения).