Каждый педиатр хотя бы раз в жизни сталкивался с ребенком, который болеет «все время»: частые отиты, бесконечные бронхиты, пневмонии, не поддающиеся стандартной антибиотикотерапии. За этой картиной могут скрываться не просто «слабый иммунитет» или «особенности возраста», а первичный или вторичный иммунодефицит. Сегодня у врача есть мощное оружие — внутривенные иммуноглобулины.

ДВЕ СТОРОНЫ ОДНОЙ ПРОБЛЕМЫ

Иммунодефициты — состояния, при которых иммунная система не может адекватно защищать организм, — представляют собой серьезную клиническую проблему. Они подразделяются на первичные иммунодефициты, или врожденные дефекты иммунитета (ВДИ) (современный, обновленный термин для обозначения этих заболеваний), и вторичные иммунодефициты (ВИД) [1,2] (см. Список источников).

ВДИ –– это клинически и молекулярно-биологически разнородная группа генетически обусловленных заболеваний, в основе которых лежит нарушение работы иммунных механизмов [3]. Наиболее распространенные формы связаны с дефектами выработки антител и включают общую вариабельную иммунную недостаточность (ОВИН), Х-сцепленную агаммаглобулинемию (болезнь Брутона) и другие формы агаммаглобулинемий, селективный дефицит IgA и некоторые более редкие нозологии [4]. Для ВДИ с преимущественным нарушением синтеза антител характерны:

• рецидивирующие инфекции респираторного тракта (синуситы, отиты, бронхиты, пневмонии);

• инфекции желудочно-кишечного тракта;

• отсутствие эффекта от стандартной антибиотикотерапии;

• отставание в физическом развитии.

ВИД — приобретенные состояния, вызванные внешними факторами: гематологическими злокачественными новообразованиями, иммуносупрессивной терапией, трансплантацией органов или гемопоэтических стволовых клеток, а также инфекциями (включая ВИЧ) [5]. Дети с ВИД подвержены тяжелым рецидивирующим инфекциям, которые без своевременного лечения могут стать жизнеугрожающими.

В российском регистре пациентов с первичными иммунодефицитами из более чем 7000 пациентов около 27 % имеют ВДИ, характеризующиеся преимущественным нарушением синтеза антител [6]. Однако эксперты полагают, что эти цифры сильно занижены из-за недостаточной диагностики.

ВИД встречаются примерно в 30 раз чаще. Точную распространенность установить сложно, однако расширение применения иммуносупрессивной терапии и успешное лечение злокачественных новообразований привели к увеличению числа детей, находящихся в группе риска по ВИД.

БОЛЬШЕ ЧЕМ ЗАМЕНА

Внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ) обладают двойным механизмом действия, что выделяет их среди других классов лекарственных препаратов [7].

ВВИГ являются средством заместительной терапии у пациентов с дефицитом антител: они напрямую восполняют недостающие иммуноглобулины, которые организм пациента не способен вырабатывать самостоятельно.

При таких ВДИ, как ОВИН и агаммаглобулинемия, терапия ВВИГ назначается пожизненно. Она поддерживает концентрацию IgG в сыворотке на уровне, обеспечивающем защиту от бактерий и других патогенов.

Помимо этого, ВВИГ обладают иммуномодулирующей активностью, что позволяет применять их в высоких дозах при целом ряде аутоиммунных и воспалительных заболеваний. 

Механизмы иммуномодулирующего действия:

• Взаимодействие с Fc-рецепторами. Насыщение Fc-рецепторов макрофагов ВВИГ препятствует разрушению опсонизированных антителами клеток (например, тромбоцитов при иммунной тромбоцитопенической пурпуре).

• Регуляция комплемента. ВВИГ способны ингибировать индуцированную иммунными комплексами активацию комплемента, что обеспечивает противовоспалительный эффект.

• Модуляция дендритных клеток и Т-клеток. ВВИГ влияют на созревание и функцию дендритных клеток, смещают баланс Т-хелперов в сторону Th2 и увеличивают популяцию регуляторных Т-клеток (Treg).

• Нейтрализация аутоантител. Антиидиотипические антитела в составе ВВИГ связывают и нейтрализуют патологические аутоантитела. Благодаря иммуномодулирующим свойствам ВВИГ с успехом применяются даже у пациентов с нормальным уровнем собственных иммуноглобулинов при таких заболеваниях, как иммунная тромбоцитопения, синдром Гийена — Барре, болезнь Кавасаки, миастения гравис, дерматомиозит [8].

ПОЧЕМУ ВАЖНА СТЕПЕНЬ ОЧИСТКИ

Производство ВВИГ — многоступенчатый процесс, направленный на выделение IgG и удаление потенциально опасных примесей [9]. Современное производство включает:

1. Холодное этаноловое фракционирование — разделение белков плазмы по растворимости.

2. Осаждение октановой кислотой — удаление белков-примесей.

3. Анионообменная хроматография — дополнительная очистка IgG-фракции.

4. Иммуноаффинная хроматография (ИАХ) — специфическое удаление антител групп крови A и B (изоагглютининов).

5. Этапы инактивации/удаления вирусов — инкубация при pH 4 и нанофильтрация (размер пор 20 нм).

Удаление не-IgG-иммуноглобулинов особенно критично для педиатрических пациентов, которые могут быть более уязвимы к нежелательным реакциям. IgA может вызывать анафилактические реакции у пациентов с дефицитом IgA при наличии антител к IgA. IgM и изоагглютинины (анти-А/ анти-В антитела) могут приводить к гемолитическим реакциям.

СПЕКТР ВОЗМОЖНОСТЕЙ СТАБИЛИЗИРОВАННОЙ ФОРМЫ

Возможности внутривенных иммуноглобулинов можно проследить на примере применения 10 %-ного препарата ВВИГ, стабилизированного L-пролином при pH 4,8. Формула примечательна тем, что полностью сохраняет функциональную активность IgG без необходимости охлаждения и минимизирует образование димеров IgG, которые могут вызывать нежелательные реакции.

Регулярная заместительная терапия данным ВВИГ позволяет снизить частоту тяжелых бактериальных инфекций в 6 раз. Если без терапии пациенты с первичными иммунодефицитами переносят в среднем 6 тяжелых инфекций в год, то на фоне регулярного введения иммуноглобулина этот показатель снижается до 1 эпизода в год. Общая частота любых инфекций уменьшается с 10 до 4 эпизодов в год, то есть в 2,5 раза.

Благодаря лечению дети и подростки стали реже болеть и пропускать занятия: в среднем дети отсутствовали в школе или детском саду 11,5 дня в год, подростки — всего 4,8 дня. Существенно снизилась и частота госпитализаций, составив менее одного дня в год у детей, а у подростков госпитализаций не было вовсе. Терапия позволила поддерживать концентрацию IgG на уровне 8,1 г/л у детей и 9,8 г/л у подростков, что обеспечивало надежную защиту от инфекций.

Иммуномодулирующие свойства также были подтверждены в клинических исследованиях. Например, лечение в дозе 1 г/кг в течение 2 дней приводило к значительному увеличению числа тромбоцитов у 80 % пациентов с иммунной тромбоцитопенией уже к 7‑му дню.

Эффективность была показана при синдроме Гийена — Барре и хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии.

Терапия характеризовалась благоприятным профилем переносимости. Временные нежелательные явления (головная боль, утомляемость, озноб, рвота) отмечались менее чем в 20 % случаев. Частота таких реакций снижалась от инфузии к инфузии. Внедрение иммуноаффинной хроматографии позволило снизить частоту гемолитической анемии на 89 % [9,10].

ПРОБЛЕМА ПРЕЕМСТВЕННОСТИ ТЕРАПИИ

Рынок заместительной терапии иммуноглобулинами продолжает расширяться. Для педиатрических пациентов доступность подкожных форм иммуноглобулинов предоставляет дополнительное удобство, особенно для детей с трудным венозным доступом или системными реакциями на ВВИГ.

Но есть и существенные проблемы. В настоящее время дети с ВДИ в России получают заместительную терапию иммуноглобулинами через государственный фонд «Круг добра», созданный по указу Президента. Фонд обеспечивает детей с тяжелыми и редкими (орфанными) заболеваниями, включая ВДИ, дорогостоящими лекарственными препаратами, которые не закупаются за счет региональных бюджетов. Проблема возникает по достижении пациентом совершеннолетия, когда он должен получать терапию за счет регионального бюджета по программе льготного лекарственного обеспечения. На практике это часто означает:

• прерывание терапии на неопределенный срок;

• сложности с получением необходимого препарата (задержки, отказы, замена на менее качественные аналоги);

• отсутствие преемственности между педиатрической и взрослой службами;

• ухудшение состояния, развитие инфекционных осложнений и необратимых изменений в легких (бронхоэктазов).

Особенно остро эта проблема стоит для пациентов с ВДИ, которым требуется пожизненная регулярная заместительная терапия. Своевременное лечение позволяет большинству из них вести полноценную жизнь: работать, путешествовать, создавать семьи. Вопрос преемственности терапии при переходе из педиатрической сети во взрослую требует безотлагательного решения. Создание четкой маршрутизации и протоколов передачи пациентов, а также обеспечение финансирования заместительной терапии из федерального бюджета независимо от возраста позволят детям с первичными иммунодефицитами смотреть в будущее с уверенностью и не дадут свести годы успешного лечения на нет в один критический момент.

Автор: Анна Щербина, заместитель директора Института гематологии, иммунологии и клеточных технологий, заведующая отделением иммунологии НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, д.м.н., профессор