Язвенный колит и болезнь Крона: современные подходы к ведению пациента

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) лидируют среди причин ранней инвалидизации в гастроэнтерологии. Рост заболеваемости при омоложении дебюта патологии требует перехода от эмпирических схем к стратегии «Лечение до достижения цели» (Treat-to-Target)¹. Цель обзора — предоставить врачу ориентиры диагностики, стратификации рисков и выбора персонализированной тактики лечения ВЗК в РФ.

Определить фенотип

Современный диагностический поиск при подозрении на ВЗК направлен не просто на постановку диагноза, но и на точное определение фенотипа. Это необходимо для выбора стратегии «Лечение до достижения цели», что в дальнейшем определит прогноз жизни пациента.

Фекальный кальпротектин является одним из основных неинвазивных маркеров активности воспалительного процесса при воспалительных заболеваниях кишечника. При первичной диагностике всем пациентам с подозрением на ВЗК желательно провести развернутый общий анализ крови для исключения анемии хронического заболевания или железодефицита, а также для оценки степени тяжести выявленных нарушений.

Обязательным является определение уровня сывороточного железа, трансферрина, ферритина и общей железо-связывающей способности сыворотки (ОЖСС) для верификации типа анемии, а также уровней витамина B₁₂ и фолиевой кислоты. Параллельно исследуется С-реактивный белок (СРБ) как маркер системного воспаления и проводится развернутый биохимический анализ крови (уровни общего белка, альбуминов, глюкозы, билирубина, щелочной фосфатазы, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), холестерина, электролитов (K+, Na+, Cl-), фибриногена). Данный комплекс необходим для выявления электролитных нарушений, гипопротеинемии и оценки функции печени.

Обязательным компонентом подготовки к назначению генно-инженерной биологической терапии (ГИБП) является скрининг на латентные инфекции: IGRA-тест или Диаскин-тест, маркеры вирусных гепатитов B и C, ВИЧ-инфекции, антитела к бледной трепонеме (Treponema pallidum) [1].

При тяжелом обострении язвенного колита критически важным этапом диагностики является исключение цитомегаловирусной инфекции (ЦМВ-колита). Для этого выполняется полимеразная цепная реакция (ПЦР) биопсийного материала, полученного в ходе эндоскопического исследования. Выявление ДНК вируса требует немедленного добавления противовирусного препарата (ганцикловира) к базовой схеме лечения вместо эскалации иммуносупрессивной терапии, что напрямую влияет на выживаемость пациентов.

Также необходимо учитывать анамнез предшествующего стационарного лечения или приема антибиотиков. В таких случаях к протоколу обследования добавляется копрологическое исследование для исключения острой кишечной инфекции и специфическое лабораторное тестирование кала на токсины А и В Clostridioides difficile для исключения антибиотик-ассоциированного клостридиального колита, который может симулировать атаку ВЗК.

Эндоскопия и морфология

Илеоколоноскопия с осмотром терминального отдела подвздошной кишки остается приоритетным методом диагностики. Для оценки заживления слизистой оболочки при язвенном колите (ЯК) используется индекс Мейо (эндоскопическая подшкала) [2], при болезни Крона (БК) — шкалы SES-CD (для тонкой и толстой кишки) и Rutgeerts (для оценки рецидива после резекции) [1]. Биопсия берется минимум из пяти участков, включая прямую кишку. Гистологически для БК характерно трансмуральное воспаление и саркоидные гранулемы (встречаются лишь у трети пациентов), тогда как при ЯК процесс ограничен слизистой оболочкой с диффузным поражением крипт-абсцессами.

Для определения локализации, протяженности и степени активности воспалительного процесса всем пациентам с БК делают тотальную колоноскопию с осмотром терминального отдела подвздошной кишки и множественной биопсией. Эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС) проводят при первичной диагностике для исключения поражения верхних отделов ЖКТ, а также при появлении специфических жалоб (дисфагия, боли в эпигастрии).

Лучевая диагностика

При подозрении на стриктуры, инфильтраты или межкишечные свищи приоритет отдается МРТ органов брюшной полости и КТ с контрастированием кишечника. Пациентам с БК в рамках первичного обследования и дифференциальной диагностики проводят УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза — оно становится важным инструментом амбулаторного контроля без радиационной нагрузки. При проведении УЗИ оценивают толщину кишечной стенки и наличие дефектов, а также проводят эластометрию для дифференцировки фиброза от воспалительного отека по цветовому картированию жесткости тканей.

При необходимости определить локализации процесса в тощей кишке (при отсутствии сужений) и неэффективности других методов визуализации рекомендуется сделать видеокапсульную эндоскопию (при отсутствии стриктур по данным КТ или МРТ). Если невозможно выполнить капсульную диагностику, то в качестве альтернативы можно рассмотреть двухбаллонную интестиноскопию для забора биоптатов.

При наличии симптомов кишечной непроходимости показана обзорная рентгенография брюшной полости. Если проведение КТ или МРТ невозможно, после исключения обструкции рекомендуется рентгенография тонкой кишки с контрастированием (бариевая взвесь). Это поможет понять протяженность воспалительного процесса, подтвердить наличие межкишечных, межорганных свищей, стриктур.

Оцениваем риски

Оценка клинико-эндоскопической активности заболевания является фундаментом для выбора терапевтической мишени в рамках стратегии «Лечение до достижения цели». Активность процесса при язвенном колите классифицируется по индексу Мейо (легкая, среднетяжелая, тяжелая атака), тогда как при болезни Крона используется комбинация индекса Харви-Брэдшоу для клинической оценки и шкалы SESCD — для эндоскопической.

Определение распространенности и локализации поражения критически важно для фенотипирования: при БК выделяют поражение подвздошной кишки, толстой кишки (колит) или их сочетание (илеоколит), а также вовлечение верхних отделов ЖКТ. При ЯК протяженность оценивается согласно Монреальской классификации (от проктита до тотального колита).

Стратегия лечения напрямую зависит от выявления факторов неблагоприятного прогноза. К ним относятся:

• возраст пациента до 40 лет при установлении диагноза (раннее начало заболевания, дебют в детском возрасте);

• распространенное (>100 см по сумме пораженных сегментов) поражение кишечника;

• потребность в назначении системных ГКС в дебюте;

• наличие перианальных поражений;

• глубокие язвы слизистой оболочки по эндоскопии;

• осложненный фенотип болезни: стриктурирующая или пенетрирующая БК;

• вовлечение верхних отделов ЖКТ;

• курение (более агрессивное течение);

• наличие сопутствующих аутоиммунных заболеваний или ВКП;

• наличие гранулем.

Наличие факторов негативного прогноза необходимо учитывать при выборе терапевтической стратегии; у бионаивных пациентов ГИБП или ТИС могут применяться в качестве первой линии терапии. Выбор препарата определяется индивидуальными особенностями пациента, тяжестью и фенотипом заболевания, а также наличием факторов риска негативного прогноза [1].

Современная терапия ЯК и болезни Крона

Выбор лечения определяется тяжестью атаки (по критериям Truelove-Witts и индексу Мейо для ЯК [2] и индексу Харви-Брэдшоу для БК [1]), протяженностью поражения, наличием внекишечных проявлений и факторами неблагоприятного прогноза. Стратегия ведения включает следующие методы терапии.

1. Традиционная терапия

Препараты 5-аминосалициловой кислоты (месалазин) сохраняют позиции только при язвенном колите. При БК пероральный месалазин признан неэффективным для индукции ремиссии и не рекомендуется к назначению. Топические формы глюкокортикостероидов (ГКС) (препараты будесонида в дозе 9 мг/сут) — терапия первой линии при легкой и среднетяжелой атаках БК илеоцекальной локализации [1]. Системные глюкокортикостероиды используются для индукции ремиссии среднетяжелых и тяжелых атак. Формирование стероидной зависимости или резистентности диктует немедленный переход на таргетные синтетические препараты (ингибиторы Янус-киназ, например упадацитиниб) или ГИБП (инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаба пэгол, устекинумаб, ведолизумаб).

2. Иммуносупрессивная терапия

Азатиоприн (АЗА 2,0–2,5 мг/кг) и меркаптопурин (МП 1,0–1,5 мг/кг) применяются для поддержания ремиссии в качестве противорецидивной терапии. Тиопурины назначаются заблаговременно (за 8–12 недель до планируемой отмены ГКС), а длительность такой противорецидивной терапии составляет от 2 до 4 лет. Метотрексат эффективен преимущественно при БК, вводится парентерально (15–25 мг/нед п/к или в/м). Важно помнить, что повторные курсы терапии ГКС нежелательны из-за высокого риска побочных эффектов.

3. Биологическая и таргетная терапия (ГИБП и ТИС)

Текущие рекомендации ставят в один ряд по эффективности при выборе стартовой терапии ингибиторы ФНО-альфа (инфликсимаб 5 мг/кг по схеме 0–2–6 недель, далее каждые 8 недель; адалимумаб), антагонисты интегрина (ведолизумаб), блокаторы интерлейкинов (устекинумаб) и малые молекулы — ингибиторы Янус-киназ (тофацитиниб, упадацитиниб).

Выбор конкретного класса препарата определяется фенотипом заболевания, наличием внекишечных проявлений и коморбидным фоном пациента. Комбинация инфликсимаба с азатиоприном превосходит монотерапию по скорости достижения бесстероидной ремиссии (уровень А). Для других ГИБП эффективность комбинации с иммуносупрессорами не доказана. У бионаивных пациентов ГИБП и таргетные синтетические препараты могут применяться в качестве первой линии терапии. Оптимальная последовательность назначения препаратов различных классов в настоящее время не установлена.

При первичной неэффективности ингибиторов ФНО возможен переход на препарат с другим механизмом действия, в том числе ведолизумаб, устекинумаб или ингибитор JAK. При выборе ингибиторов JAK необходимо учитывать индивидуальный профиль безопасности и факторы риска пациента [1, 2].

4. Новые возможности и хирургическое лечение

Отдельным направлением оптимизации терапии является внедрение биосимиляров. Применительно к ВЗК это касается биоаналогов моноклональных антител к ФНО-альфа. Согласно данным европейского регуляторного агентства EMA, за последнее десятилетие был зарегистрирован 21 биосимиляр, из них 14 — на основе адалимумаба и 4 — на основе инфликсимаба [1].

В Российской Федерации также зарегистрированы и включены в перечень ЖНВЛП биосимиляры инфликсимаба и адалимумаба. Применение биосимиляров существенно снижает экономическую нагрузку на систему здравоохранения и значительно расширяет доступность ГИБП. На сегодняшний день накоплена достаточная доказательная база по эффективности и безопасности биосимиляров, однако среди части клиницистов сохраняется предубеждение о потенциально более низкой результативности такого лечения.

Российские публикации свидетельствуют о риске вторичной потери ответа и нежелательных явлений при переводе с оригинального инфликсимаба на его биосимиляр. При этом следует избегать неконтролируемого переключения между оригинальным препаратом и различными биосимилярами по МНН.

Хирургическое лечение показано при развитии осложнений, угрожающих жизни пациента (перфорация, абсцесс, профузное кровотечение), либо при неэффективности или невозможности интенсификации консервативной терапии. При болезни Крона предпочтение отдается органосохраняющим вмешательствам (стриктуропластика), чтобы снизить риски развития синдрома короткой кишки, поскольку большинство пациентов переносят хотя бы одно оперативное вмешательство на ЖКТ в течение жизни. При язвенном колите методом выбора в ургентной ситуации становится субтотальная колэктомия, так как она сопряжена с меньшим операционным риском по сравнению с экстренной тотальной колпроктэктомией.

Женщинам, планирующим беременность, следует избегать формирования тонкокишечного резервуара (илеоанального анастомоза с резервуаром — ИАРА). Хирургическое создание тазового резервуара ассоциировано с высоким риском бесплодия (до 70 %) вследствие выраженного спаечного процесса в малом тазу и нарушения функции фаллопиевых труб [1].

Мониторинг и долгосрочное ведение пациентов

В рамках стратегии Treat-to-Target целью терапии ВЗК является достижение и поддержание долговременной бесстероидной клинико-эндоскопической ремиссии.

Оценка эффективности терапии должна проводиться каждые 3 месяца путем определения С-реактивного белка (СРБ) и фекального кальпротектина, при язвенном колите определение фекального кальпротектина рекомендуется каждые 6 месяцев. При динамическом нарастании данных маркеров воспаления рекомендовано выполнять илеоколоноскопию или колоноскопию.

При вторичной потере ответа на ингибиторы ФНО-α рекомендуется оптимизация терапии путем увеличения дозы препарата или сокращения интервала между введениями либо переход на препарат с другим механизмом действия.

Ежемесячно пациентам, получающим иммуносупрессию, рекомендовано выполнять исследование уровня эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов крови, свободного и связанного билирубина, креатинина, мочевины, АЛТ, АСТ, ЩФ (щелочная фосфатаза), амилазы в крови. Эндоскопический контроль проводится через 6–12 месяцев после проведенного хирургического лечения, а при необходимости — МРТ и/или КТ с контрастированием кишечника [1]. Поддерживающая терапия ВЗК проводится длительно с целью сохранения достигнутой ремиссии. Возможность деэскалации или отмены терапии рассматривается индивидуально с учетом характера заболевания, длительности и глубины ремиссии, объективных маркеров воспалительной активности и риска рецидива.

Пациентам с БК рекомендовано ежегодно проводить местный осмотр перианальной области и пальцевое исследование прямой кишки для исключения перианальных осложнений, а также при необходимости ЭУЗИ.

При длительном анамнезе ЯК (более 7–10 лет) целесообразно проведение хромоэндоскопии с прицельной биопсией или ступенчатой биопсии из каждого отдела толстой кишки для исключения дисплазии эпителия. При наличии признаков вовлечения верхних отделов желудочно-кишечного тракта при БК пациентам проводится ЭГДС. Регулярный контроль (частота определяется индивидуально) необходим для оценки активности воспаления и исключения осложнений на фоне хронического воспаления при БК. Скрининг рака шейки матки также обязателен ввиду иммуносупрессии.

На этапе планирования иммуносупрессии показан курс вакцинации инактивированными препаратами: против гриппа, пневмококковой инфекции, вирусных гепатита В, а также ВПЧ.

Применение живых вакцин (например, против кори, краснухи или желтой лихорадки) запрещено во время терапии биологическими препаратами и при приеме высоких доз стероидов из-за риска развития диссеминированной инфекции. Оптимально завершить вакцинацию живыми штаммами еще до начала базисной терапии. Если пациент завершил лечение анти-В-клеточными препаратами (ритуксимаб и его аналоги), живые вакцины можно вводить только спустя 3–6 месяцев после последней инфузии, когда показатели гуморального иммунитета начнут восстанавливаться.

Особенности мониторинга беременности

Планирование беременности необходимо осуществлять в период стойкой ремиссии. Применение большинства препаратов для лечения ВЗК во время гестации сопряжено с низким риском для плода, за исключением метотрексата. Отмена анти-ФНО-терапии возможна лишь у ограниченного числа пациенток с низким риском реактивации. Терапию ГИБП, не противопоказанными при беременности, можно продолжать.

Цель — стойкая ремиссия

Основные практические ориентиры ведения пациента с ВЗК заключаются в первичной комплексной оценке активности и прогностических факторов, выборе адекватной терапевтической стратегии с отказом от неоправданных курсов системных стероидов, непрерывном объективном мониторинге ответа с помощью биомаркеров и эндоскопии, а также в своевременном усилении лечения или смене механизма действия препарата при потере ответа. Только такой алгоритм позволяет реализовать главную цель — достижение стойкой бесстероидной ремиссии и предотвращение инвалидизации молодого трудоспособного населения.

                                                                                                                                           Анастасия Олеговна СТИШОВА

_______________________________

Список источников

1. Болезнь Крона: клинические рекомендации / Министерство здравоохранения Российской Федерации. 2024 // Медицинский справочник Diseases.me. URL: https://diseases.medelement.com/disease/болезнь-крона-кр-рф-2024/18085.

2. Язвенный колит: клинические рекомендации / Министерство здравоохранения Российской Федерации. 2024 // Медицинский справочник Diseases.me. URL: https://diseases.medelement.com/disease/язвенный-колит-кр-рф-2024/18016.

3. Джулай Т. Е., Бахметьева А. Д. Фекальный кальпротектин как маркер кишечного воспаления: диагностические возможности и интерпретация результатов // Верхневолжский медицинский журнал. 2024. Т. 23, № 3. С. 37–40.