В интервью нашей газете Елена Константиновна Сережина обобщила актуальные данные по патогенезу идиопатического рецидивирующего перикардита (ИРП) и подходам к борьбе с ним. Внимание было сосредоточено на патогенетических аспектах, связанных с вовлечением механизмов врожденного иммунитета, а также на имеющемся опыте применения основных антагонистов интерлейкина (IL) 1, которые сегодня все шире используются для лечения этого заболевания.

— Елена Константиновна, что мы называем идиопатическим рецидивирующим перикардитом? 

— Согласно определению Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, ESC), таким заболеванием считается повторный эпизод воспаления серозной оболочки сердца, возникший через 4–6 недель после купирования первого эпизода. ИРП следует дифференцировать от персистирующего перикардита, при котором симптомы сохраняются более 4–6 недель, но менее 3 месяцев, и хронического, длящегося свыше этого срока. 

Несмотря на то, что, по некоторым данным, рецидивирующее течение перикардит приобретает в 25–50 % случаев, благодаря современным достижениям диагностики и терапевтическим подходам появилась возможность ввести больного в стойкую ремиссию. 

— Скажите, пожалуйста, почему эта нозологическая форма включает определение «идиопатический»? 

— Болезнь, которую мы сегодня обсуждаем,— одна из самых «загадочных» в кардиологии. Причины ее точно не известны, что и отражено в названии. Инфекционные, неопластические, метаболические, травматические, ятрогенные и другие перикардиты в практике кардиолога встречаются значительно реже. Их диагностика и лечение имеют ряд отличий. Поэтому в рамках нашей беседы я предлагаю остановиться только на самом сложном в диагностическом отношении и в плане определения лечебной тактики варианте перикардита — идиопатическом рецидивирующем. 

— Насколько распространен ИРП? 

— В развитых странах, как и в России, на острый перикардит (ОП) приходится около 5 % госпитализаций в отделения неотложной помощи из-за болей в грудной клетке. Предполагаемая частота рецидивов этой патологии колеблется в диапазоне от 15 до 30 % в течение 18 месяцев после первого эпизода перикардита. Данный показатель может увеличиться до 50 % при наличии в анамнезе рецидивов перикардита, приема глюкокортикостероидов (ГКС) или перенесенного неидиопатического перикардита. Общая же частота ИРП оценивается примерно как 5–35 случаев на 10 тыс. человек в год. 

— Сложно ли сегодня поставить первичный диагноз ОП? 

— Наличие ОП устанавливается при выявлении по крайней мере двух из следующих признаков: боль в проекции сердца перикардитического характера (острая с локализацией в подлопаточной области, усиливающаяся при дыхании, уменьшающаяся при наклоне вперед); шум трения перикарда; подъем сегмента ST или депрессия интервала PR на ЭКГ в 12 отведениях; впервые выявленный или нарастающий перикардиальный выпот. 

В сомнительных случаях повышенный уровень С-реактивного белка (СРБ) и визуализирующие методы исследования, такие как магнитно-резонансная томография (МРТ) и компьютерная томография (КТ), дополнительно подтверждают или исключают воспаление перикарда. 

— Напомните, пожалуйста, что это такое — усиление гадолинием? 

— Гадолиний — элемент, имеющий несколько изотопов, использующийся в качестве источника излучения при МРТ. Его водорастворимые соли служат основой контрастирующих препаратов, для того чтобы хорошо кровоснабжаемые структуры и внутренние органы стали более заметными. Вещество вводится внутривенно в виде особых соединений — комплексов с органическими кислотами (хелатов), что делает его безвредным. 

При диагностике ИРП особенно важно то, что в ходе МРТ с контрастным усилением хорошо визуализируются утолщение перикарда, обусловленное воспалительными изменениями, а также накопление гадолиния. Это обеспечивается как раз благодаря так называемому позднему усилению перикарда гадолинием (англ. late gadolinium enhancement, LGE). 

— Правильно ли я понимаю, что современный кардиолог лечит перикардит под контролем именно этих параметров? 

— Не совсем. В настоящее время используется комплексный персонифицированный подход к оказанию медицинской помощи. В соответствии с ним врач должен интерпретировать и клиническую картину, и данные лабораторных (включая белки острой фазы воспаления и общий анализ крови) и инструментальных исследований. При этом для оценки показателей гемодинамики и перикардиального выпота, если таковой имеется, часто используется ЭхоКГ, в то время как с целью повышения точности уже применяется визуализация с помощью МРТ/LGE. 

— Что сегодня известно о патогенезе ИРП? 

— На сегодняшний день доминирует гипотеза о том, что ИРП — аутоиммунная и аутовоспалительная болезнь. Одна из ее причин — патологический иммунный ответ, индуцируемый рядом антигенов, в основном вирусных. 

Что же касается неинфекционных причин ИРП, то к ним относят другие заболевания аутоиммунного (системная красная волчанка (СКВ), ревматоидный артрит) или аутовоспалительного характера, например семейную средиземноморскую лихорадку (ССЛ), васкулиты, постперикардиотомный синдром и постинфарктный синдром Дресслера, амилоидоз, онкопатологию, дисметаболические состояния. 

Из всех вышеперечисленных факторов следует подробнее обсудить проблемы иммунитета. Для возникновения аутоиммунных или аутовоспалительных заболеваний необходима активация адаптивной иммунной системы, или, иначе говоря, приобретенного иммунитета. Такой процесс характеризуется повышением активности В- и Т-лимфоцитов, которая отражается на реализации сигнальных путей. Последние, в свою очередь, в значительной степени контролируются интерфероном I типа. Чрезмерная активность приобретенного звена иммунитета вызывает формирование аутоиммунных расстройств, например синдрома Шегрена и целого ряда других заболеваний, среди которых, возможно, и ИРП. 

— А какие сигнальные пути имеет врожденная иммунная система? 

— Их достаточно много; к ним, например, относят инфламмасомы. Эти мультибелковые комплексы активируются экзоили эндогенными сигналами «опасности» и отвечают за активацию воспалительного ответа. Наиболее подробно описана инфламмасома NLR (англ. NOD-Like Receptor, NOD-подобный рецептор)¹ , содержащая пириновый домен 3 (NLRP3). Сборка инфламмасомы NLRP3 происходит в макрофагах, главным образом в эндотелии сосудов. 

В состав инфламмасомы могут входить такие белки, как PYCARD, каспазы и другие. В частности, цитозольный адаптерный протеин PYCARD — это продукт одноименного гена. Белок включает два домена: N-концевой домен PYD и C-концевой — CARD. Оба они входят в большую группу состоящих из 6 спиралей так называемых доменов смерти, которые опосредуют формирование крупных мультимолекулярных сигнальных комплексов, активирующих каспазу и играющих, таким образом, важную роль в активации воспаления и апоптозе. 

— Способны ли инфламмасомы вырабатывать какие-то молекулы? 

— Ключевыми продуктами инфламмасом являются провоспалительные цитокины: IL-1β и и 18. Их секреция вызывает пироптоз — особый вид программируемой клеточной гибели, выступающий защитным механизмом врожденного иммунитета с ограничением размножения внутриклеточных патогенов. Подчеркну, что именно с учетом центральной роли инфламмасомы нарушения врожденной иммунной системы относятся к аутовоспалительным, а не к аутоиммунным. Генетические же мутации этого иммунного звена ассоциированы с несколькими синдромами, отличающимися характерными рецидивами, периодической лихорадкой, широким спектром проявлений полиорганного воспаления. 

— Приведите, пожалуйста, примеры таких болезней иммунной системы. 

— ССЛ — классическое аутовоспалительное заболевание. Это первое изученное расстройство, позволившее предположить связь между аутовоспалением и ИРП. Семейная лихорадка характеризуется рецидивами гипертермии, артрита и серозита, часто — что особенно важно — включая перикардит. ССЛ вызывается мутацией в гене MEFV, который кодирует пирин — белок, активирующий каспазу-1. Последняя затем расщепляет неактивный про-IL-1β с образованием его активной формы. От этой точки и запускается каскад воспалительных реакций. 

Положительный ответ на ГКС, иммунодепрессанты (такие как азатиоприн), иммуномодулирующие препараты, а также на внутривенные иммуноглобулины представляет собой еще один важный ключ к подтверждению гипотезы о дисбалансе адаптивного иммунитета при ИРП. 

— Отличается ли лечение ИРП от терапии первого эпизода ОП? 

— Отличие есть, но оно не столь велико. Согласно клиническим рекомендациям ESC препараты 1-й линии терапии — это НПВС и колхицин. Прежде всего ESC предлагает назначать ибупрофен, индометацин и ацетилсалициловую кислоту. 

— Обратимся теперь, если можно, к системным глюкокортикостероидам (СГК). 

— Их использование при ИРП остается спорным. На фоне подобной терапии увеличивается риск стероидной зависимости. Более того, к сожалению, несмотря на лечение препаратами этой группы, у многих пациентов после его прекращения болезнь рецидивирует. К тому же длительный прием СГК чреват многими побочными эффектами. Именно поэтому назначение таких лекарств следует ограничить аутоиммунными вариантами перикардита или формами, в том числе аутовоспалительными, при которых НПВС и колхицин оказались неэффективными и одновременно имеются противопоказания к ингибиторам IL-1. 

Итак, СГК являются препаратами выбора 2-й или 3-й линии терапии ИРП. Однако при определенных обстоятельствах (беременность, прием антикоагулянтов, прогрессирующее хроническое заболевание почек, сердечная недостаточность, непереносимость ацетилсалициловой кислоты и других НПВС) или в случае перикардита, ассоциированного с аутоиммунными заболеваниями, представители этой фармгруппы рассматриваются в рамках 1-й линии лечения, но в комбинации с другими средствами. 

Таким образом, согласно рекомендациям ESC, при развитии стероидорезистентности/стероидозависимости целесообразно комбинированное лечение. Рекомендовано сочетать низкие дозы СГК с азатиоприном, внутривенными иммуноглобулинами и блокаторами IL-1β. 

— Расскажите, пожалуйста, об этих лекарствах. 

— Азатиоприн — антиметаболит пуриновых оснований, блокирующий синтез ДНК и РНК. При ИРП препарат можно использовать в рамках комбинированной терапии, что позволяет снизить дозу ГКС. Азатиоприн хорошо переносится и имеет хорошие показатели эффективности. 

Иммуноглобулины, предназначенные для внутривенного введения при аутоиммунных заболеваниях, таких как (ауто)иммунная тромбоцитопеническая пурпура, синдром Гийена–Барре, а также у беременных с СКВ, доказали свою эффективность. Такие лекарственные средства назначают в дозе 400–500 мг на 1 кг массы тела однократно в день на протяжении 5 дней подряд. 

Трициклический алкалоид колхицин — ключевое средство для лечения ССЛ, эффективно снижающее частоту последующих рецидивов. В основе его действия лежит подавление врожденного иммунитета с помощью нескольких механизмов (в т.ч. ингибирование клеточного деления, предотвращение дегрануляции нейтрофилов). 

Особенности применения этих препаратов при ИПР еще не вполне изучены, хотя уже накапливаются обнадеживающие данные. Таким образом, необходимы новые клинические испытания по использованию указанных средств в борьбе с перикардитом. 

— Разрабатываются ли сегодня новые подходы к терапии обсуждаемого нами заболевания? 

— Да, конечно. Например, недавно предложены и уже показали свою эффективность конкурентные ингибиторы короткого действия, предотвращающие взаимодействие IL-1α и 1β с рецептором IL-1. Последний продуцируется главным образом клетками врожденного иммунитета, включая макрофаги, моноциты и дендритные клетки. Взаимодействуя с указанным рецептором, оба цитокина проявляют провоспалительные эффекты путем связывания домена рецептора IL-1 в цитоплазматической части и запуска передачи соответствующего сигнала. Таким образом, IL-1 стал чрезвычайно эффективной мишенью при лечении опосредованных им аутовоспалительных расстройств. 

На сегодняшний день для терапии ИРП применяются три антагониста IL-1: рилонацепт, анакинра и гофликицепт. Все они зарегистрированы в России и доступны нашим пациентам, но, к сожалению, в льготные списки эти лекарства не входят. В механизмах действия этих препаратов существуют некоторые различия. 

Первым из блокирующих IL-1α и 1β препаратов, одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) для лечения ИРП, стал рилонацепт. Он демонстрирует быстрое и клинически значимое снижение уровня СРБ уже после первого введения, устранение перикардиальных явлений и улучшение качества жизни больных. Нагрузочная доза составляет 4,4 мг/кг (суммарно до 320 мг), затем необходимо перейти на дозу 2,2 мг/кг — до 160 мг в неделю с последующим ее снижением в течение 6 месяцев на фоне мониторинга симптомов. 

Другой представитель ингибиторов рецепторов IL-1 — анакинра. В настоящее время данный препарат применяется для лечения нескольких моногенных и многофакторных аутовоспалительных заболеваний и уже не одно десятилетие — при рефрактерных формах перикардита. Анакинра не требует коррекции дозы в зависимости от возраста, пола или индекса массы тела. Однако такая коррекция нужна больным с нарушением функции почек со скоростью клубочковой фильтрации менее 50 мл/мин/1,73 м2 . 

Исследование AIRSTRIP доказало, что у пациентов с колхицинрезистентным и глюкокортикоидзависимым ИРП, получавших анакинру, наблюдался быстрый ответ, подтвержденный как снижением показателей воспаления, так и разрешением перикардиального выпота в течение 1 недели. Более того, у всех участников удавалось постепенно снижать дозу СГК вплоть до их полной отмены на протяжении 2 месяцев. 

— Эффективны ли рилонацепт и анакинра в профилактике рецидивов ИРП и сокращении числа госпитализаций? 

— Профилактика рецидивов с помощью анакинры оказалась настолько действенной, что позволила существенно снизить экономическое бремя, связанное с госпитализацией. Это подтверждают данные исследования IRAP, включавшего более 200 больных с глюкокортикоидзависимым и колхицинрезистентным ИРП. Во время приема анакинры частота рецидивов ИРП снижалась на 83 %. По сравнению с периодом до начала ее назначения количество обращений в отделения неотложной помощи и запросов на госпитализацию сократилось на 91 и 86 % соответственно. Большинство пациентов прекратили активное лечение препаратом, но при этом у 74 % из них попрежнему не было рецидивов после 18-месячного наблюдения. 

— Показывает ли гофликицепт столь же хорошие результаты, как анакинра и рилонацепт? 

— Я бы сказала — сопоставимые, но необходимы дополнительные исследования. Этот антагонист IL-1 структурно схож с рилонацептом, однако имеет меньшую молекулярную массу. При приеме гофликицепта продемонстрировано снижение содержания СРБ, сопровождающееся заметным уменьшением боли в грудной клетке и перикардиального выпота. Кроме того, на фоне лечения существенно снижались концентрации IL-1 и 6. Ответ на терапию зарегистрирован у 98 % пациентов. Рецидив ИРП в группе плацебо произошел у 90 % больных, а среди получавших гофликицепт эпизодов рецидива в течение 24 недель не наблюдалось. Это замечательные показатели! К тому же терапия гофликицептом позволила отменить другие виды лечения ИРП, включая ГКС. 

— Насколько серьезны побочные эффекты антагонистов IL-1? 

— Самые частые из них — это реакции в месте инъекции, возникающие при введении анакинры у 70 % пациентов и проявляющиеся ощущением жжения в первые 1–2 недели терапии. Большинство таких расстройств протекает в легкой или среднетяжелой форме, что приводит к отмене лечения менее чем в 5 % случаев. Для облегчения этих явлений можно рекомендовать немного согреть шприц перед инъекцией, а также положить на ее место прохладный пакет на несколько минут до и после введения препарата. Иногда наблюдаются и отсроченные реакции — сыпь, отек, зуд и локальная болезненность в области инъекции. Их можно облегчить с помощью местных ГКС или антигистаминных средств. 

К другим нежелательным явлениям, возникающим при применении анакинры и рилонацепта,— правда, достаточно редко,— можно отнести бактериальные инфекции: целлюлит, остеомиелиты и артриты, пневмонию. Поскольку оба препарата могут достаточно быстро снижать выраженность иммунной реакции на инфекционные возбудители, вопрос об отмене лечения следует рассматривать оперативно и индивидуально для каждого пациента. В целом же профиль безопасности таких лекарств считается приемлемым. 

Итак, инновационные генно-инженерные препараты против IL-1 стали важным достижением в медикаментозном лечении ИРП. Их применение знаменует собой смену парадигмы в отношении этой патологии, позволяя проводить более целенаправленную и персонализированную терапию у пациентов с тяжелым течением перикардита, когда традиционный подход оказывается безрезультатным. 

— У вас есть опыт лечения ИРП, в том числе с использованием антагонистов IL-1? 

— Да, конечно, два года я работала кардиологом в профильном отделении ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России. В числе моих пациентов были страдающие ИРП. 

— Применяли ли вы антагонисты IL-1 и если да, то какое впечатление осталось у вас от назначения этих препаратов? 

— Да, я использовала эти лекарства. У меня осталось хорошее впечатление от них. Такие средства показывают высокую эффективность. Но применять их надо только с учетом коморбидной патологии, особенно если больной в ее рамках находится в состоянии суб- или декомпенсации. 

Подготовил Александр Рылов, к.м.н. 

¹ NOD-подобный рецептор (англ. NOD — NucleotideOligomerizing Domain, нуклеотид-связывающий олигомеризующий домен) — цитозольный сенсор микробных молекул или молекулярных структур, образующихся при повреждении ткани (Прим. ред.).