Алоглиптин и пиоглитазон — плодотворный союз в борьбе с сахарным диабетом 2 типа

ПРОАКТИВНЫЙ ПОДХОД 

Н.А. Петунина выразила убеждение, что пациенты получат немалую пользу, если их врачи будут руководствоваться ПРОактивным подходом в управлении СД 2 типа, и  напомнила его основные принципы, изложенные в рекомендациях Американской диабетической ассоциации (American Diabetes Association, ADA) и Европейской ассоциации по изучению диабета (European Association for the Study of Diabetes, EASD) 2022 года. Следует выбирать комбинации противодиабетических препаратов для преодоления терапевтической инерции. Если уже на старте терапии HbA1c выше 8,5 %, необходимо сразу приступить к  комбинированной терапии, а молодых больных с СД 2 типа начинать лечить таким же образом независимо от уровня HbA1c. Целесообразно изначально рассмотреть возможность комбинированной терапии тех пациентов, которым поэтапный подход задержал бы доступ к препаратам, обеспечивающим кардиоренальную протекцию. Когда требуется дополнительное снижение гликемии, не стоит заменять один препарат другим той же группы. Лучше добавить средство с иным механизмом действия. Для снижения лекарственной нагрузки и повышения комплаенса следует отдавать предпочтение фиксированным комбинациям (ФК). Перед тем как обсудить одну из таких ФК, Нина Александровна предложила остановиться подробнее на двух ее компонентах — алоглиптине (Випидия®, производство компании «Штада»)—представителе класса глиптинов, или ингибиторов дипептидилпептидазы 4  типа (иДПП-4), и пиоглитазоне — препарате из группы тиазолидиндионов. 

КАРДИО- И НЕФРОБЕЗОПАСНОСТЬ 

Профессор О.Д. Остроумова рассказала о  позиции иДПП-4 в  новом консенсусе ADA/EASD. Препараты данного класса нейтрально влияют на вес, обладают отличным профилем безопасности, в том числе кардиоваскулярной, и минимальным риском гипогликемий. Использование комбинации иДПП-4 с метформином уже на старте лечения существенно улучшает гликемический контроль по сравнению с поэтапным назначением этих средств. Например, комбинация алоглиптина (12,5 мг) и метформина (1000 мг) уменьшала HbA1c на 1,55 %, тогда как монотерапия метформином и алоглиптином обеспечивала снижение максимум на 1,1 %. В РФ сегодня доступна ФК Випдомет® («Штада») — алоглиптин (12,5 мг) и метформин (500, 850 или 1000 мг). Исследование ENDURE доказало преимущество этой ФК по удержанию гликемического контроля на протяжении двух лет перед производным сульфонилмочевины глипизидом, а  исследование EXAMINE подтвердило преимущество уже в течение трехлетнего лечения. 

Примечательно, что метаанализ CRADDY выявил у  алоглиптина самую высокую сахароснижающую эффективность среди всех иДПП-4. Вероятность достижения гликемии HbA1c ≤ 7 % при лечении этим препаратом составляла 56 %, а у остальных иДПП-4 — не более 41 %. Оценка кардиологической безопасности алоглиптина проводилась в исследовании EXAMINE, в котором участвовали 5380 пациентов с СД 2 типа, перенесших острый коронарный синдром. Практически одинаковой между группами алоглиптина и плацебо оказалась частота достижения не только тройной конечной точки МАСЕ (сердечно-сосудистая смерть, нефатальные инфаркт или инсульт), но и пятикомпонентной—сердечно-сосудистая смерть, инсульт, инфаркт, нестабильная стенокардия, госпитализация по поводу сердечнососудистых заболеваний (ССЗ). В группе пациентов с СКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м² терапия алоглиптином показала снижение тройной комбинированной конечной точки МАСЕ на 19 %. У пациентов, находившихся на двойной сахароснижающей терапии при включении в исследование, добавление алоглиптина в состав комбинированной терапии приводило к дополнительному снижению HbA1c на 0,5 % и было связано с достоверным снижением риска сердечно-сосудистой и смерти от всех причин на 51 % (p = 0,010, NNT = 34) и 48 % (p = 0,033, NNT = 37) соответственно. Это говорит об  очень высокой кардиологической безопасности алоглиптина. Исследование EXAMINE продемонстрировало высокий профиль безопасности алоглиптина и на всех стадиях хронической болезни почек. 

ПРИЗНАННАЯ ОРГАНОПРОТЕКЦИЯ 

Далее Н.А. Петунина обратилась к  препарату пиоглитазон. Последние международные руководства (консенсус ADA/ EASD 2022 года и обновленные стандарты ADA 2023  года) рекомендуют отдавать предпочтение представителям органопротективных классов противодиабетических препаратов, в число которых включен и пиоглитазон, при лечении больных СД 2 типа и ССЗ или с их высоким риском либо с коморбидным неалкогольным стеатогепатитом, причем вне зависимости от предшествующей терапии метформином. Пиоглитазон рекомендуется в низких дозах, например 15 мг, так как они связаны с меньшим риском нежелательных явлений без потери клинического эффекта. В стандартах ADA 2023 выделена отдельная ниша для применения пиоглитазона с  целью снижения риска инсульта или инфаркта у пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК) в анамнезе и признаками инсулинорезистентности или предиабетом (уровень доказательности А). 

Мощное профилактическое влияние пиоглитазона в отношении риска ОНМК доказано в  многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях PROactive и IRIS. В первой работе на фоне терапии данным препаратом показано снижение на 47 % риска повторного инсульта у больных СД 2 типа с ССЗ в анамнезе. Во второй — такой же риск уменьшился на 28 % у пациентов с предиабетом и ОНМК в анамнезе. В 2023 году опубликованы данные корейского исследования, доказавшего, что на фоне терапии пиоглитазоном больных с СД 2 типа развивается и нейропротективный эффект. Относительный риск деменции у  них, по данным четырех- и десятилетнего наблюдений, снизился, по сравнению с контрольной группой, на 37 и 16 % соответственно. Доказано и кардиопротективное действие пиоглитазона, более значимое у пациентов с ССЗ. Позитивное влияние препарата на сердечно-сосудистую систему обусловлено не  только его сахароснижающим действием, но и многими плейотропными эффектами — снижением артериального давления и концентрации воспалительных маркеров жировой ткани, улучшением липидного профиля, суррогатных маркеров атеросклероза (толщина комплекса интимамедиа в исследовании CHICAGO и объем атеросклеротической бляшки в PERISCOPE) и функций эндотелия. Также исследования PROactive и IRIS подтвердили, что пиоглитазон уменьшал риск неблагоприятных событий — и точки МАСЕ, и отдельно — риск повторного инфаркта или инсульта. 

ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ТАНДЕМ 

Препарат Инкресинк® («Штада») — ФК алоглиптина и пиоглитазона (25 + 15 или 25 + 30 мг) не только сохранил весь мультимодальный спектр противодиабетических и плейотропных воздействий этих средств, но и обеспечил достижение ряда аддитивных эффектов. Так, назначение отдельно алоглиптина на 26-й неделе лечения больных СД 2 типа снизило HbA1c на  1,0 %, пиоглитазона — на 1,2 %, а Инкресинка® (25/30 мг)—достоверно сильнее, на 1,7 %. На фоне монотерапии пиоглитазоном 24 % пациентов достигли целевого уровня HbA1c ≤ 7,0 %, алоглиптином—34 % и Инкресинком® — 63 %. Таким образом, данная ФК более эффективно и длительно удерживает гликемический контроль, чем оба препарата в монотерапии. 

В других исследованиях оценивалась функция β-клеток по соотношению проинсулин/ инсулин и индексу HOMA-В. Назначение Инкресинка® сопровождалось достоверно более выраженным улучшением функции β-клеток по  сравнению с  монотерапией пиоглитазоном или алоглиптином. Чувствительность к инсулину также улучшалась сильнее в группе фиксированной комбинации, чем в группах монотерапии. Лечение Инкресинком® характеризовалось благоприятным профилем переносимости без увеличения числа НЯ, а риск гипогликемий был сходен с таковым при приеме плацебо. Позитивные влияния Инкресинка® на базовые патофизиологические дефекты СД 2 типа заключаются и в том, что препарат усиливает действие инкретинов, повышает секрецию инсулина, снижает избыточную секрецию как глюкагона, так и глюкозы печенью, увеличивает поглощение глюкозы мышцами, сокращает липолиз и уровень свободных жирных кислот и триглицеридов в крови. Наконец, Инкресинк® снижает уровень высокочувствительного C-реактивного белка и повышает уровень адипонектина. 

«Таким образом,—подытожила О.Д.Остроумова,—результаты целого ряда исследований подтвердили, что выбор ФКалоглиптина с пиоглитазоном для достижения стойкого и безопасного контроля гликемии, а также с целью снижения риска кардиометаболических и цереброваскулярных осложнений будет оправданным решением». 

Иван Белокрылов, н.с.