Гипергликемия ургентных состояний у пациентов без сахарного диабета

Частота стрессовой гипергликемии (СГ) варьирует в пределах от 40 до 90 %. Гипергликемию выявляют почти у  половины больных без СД в течение 48 часов после их поступления в отделения интенсивной терапии (ОИТ). Повышение уровня глюкозы в сыворотке крови наблюдается у более чем 50 % пациентов в остром периоде инфаркта миокарда (ИМ), у 40 %—в любых критических состояниях и у 80 %—после кардиохирургических вмешательств, причем у 80 % из них гипергликемия не имеет предшествующего анамнеза диабета. СГ — независимый маркер прогноза тяжести заболевания, а ее величина ассоциируется с более высокой (в 2–3 раза чаще) смертностью у пациентов без СД по сравнению с диабетиками. Стресс-индуцированная гипергликемия (уровень более 7,8 ммоль/л у пациентов в критическом состоянии) связана с плохим прогнозом. Риск госпитальных осложнений также коррелирует со степенью гипергликемии, при этом более высокий наблюдается у пациентов без анамнеза СД, а улучшение гликемического контроля снижает частоту осложнений и смертности. 

СГ как часть адаптивной реакции обмена веществ у  находящихся в  критических состояниях: • возникает вследствие дисбаланса между секрецией инсулина и  развивающейся инсулинорезистентностью (ИР); • обусловлена подавлением секреции инсулина на  фоне адренергической стимуляции; • основана на нейроэндокринных и иммунных механизмах, ведущих к  продуцированию глюкозы печенью путем глюконеогенеза и гликогенолиза; • включает в  себя гипергликемию, ИР и  гиперинсулинемию, возникающие вследствие избыточного выброса глюкокортикоидов и  катехоламинов. У пациентов хирургического профиля в критическом состоянии чувствительность к инсулину снижена на 50–70 % по сравнению со здоровыми людьми, а степень ИР коррелирует с  тяжестью состояния, индексом массы тела и энергетическими потребностями. 

Наряду с провоспалительными цитокинами—фактором некроза опухоли, интерлейкинами-1,-6 и т.д., ИР и гиперинсулинемия активируют липолиз, повышая содержание свободных жирных кислот, что приводит к угнетению аэробного окисления глюкозы, усугубляет глюконеогенез и способствует еще большему повышению уровня глюкозы. Гипергликемия критических состояний (ГГКС) также потенцирует оксидативный стресс, дисфункцию митохондрий, апоптоз и альтерацию тканей и в конечном итоге приводит к органной недостаточности. ГГКС возникает у пациентов с тяжелыми заболеваниями и предшествующей нормальной толерантностью к глюкозе, ее уровень после инволюции острого состояния возвращается к нормальному. Хотя механизмы, лежащие в ее основе, включают выброс кортикостероидов, катехоламинов и провоспалительных медиаторов, гипергликемия у таких больных может быть обусловлена и ятрогенными причинами, например введением симпатомиметиков, глюкокортикоидов и парентеральных растворов с декстрозой. У ряда пациентов с СГ в дальнейшем развивается СД. Заболеваемость СД 2 типа после перенесенного критического состояния составляет 4,8 %, а риск развития СД у больных с гипергликемией, вызванной стрессом, примерно вдвое выше, чем у пациентов без нее. 

В последние годы доктрину СГ сменила концепция дисгликемии и ее трех доменов (гипер- и гипогликемии, а также вариабельности гликемии—ВГ), каждый из которых независимо связан с повышенным риском смертности. Современные достижения в  непрерывном мониторинге глюкозы могут снизить ВГ и частоту гипогликемии. К значительной ВГ приводит лечение вазопрессорами, кортикостероидами, использование энтерального и парентерального питания (ПП), а также прекращение этой терапии. Ретроспективные исследования показали тесную взаимосвязь между ВГ и увеличением смертности. Связь между средним уровнем гликемии, высокой ее вариабельностью и смертностью в ОИТ сильнее у  недиабетиков по  сравнению со страдающими СД. Пациенты в критическом состоянии вследствие развившихся патологических механизмов метаболического стресса также становятся более восприимчивыми к инфекциям, приводящим к росту заболеваемости и смертности. Большинству находящихся в ОИТ рекомендован целевой уровень гликемии между 7,8 и 10,0 ммоль/л. При ее уровне выше 10  ммоль/л должно быть начато внутривенное введение инсулина с поддержанием гликемии в интервале от 7,8 до 10,0 ммоль/л, а это непросто и повышает риск потенциально опасной гипогликемии, которая провоцирует неблагоприятные эффекты, их клиническую эволюцию и увеличивает летальность. 

У пациентов в  критическом состоянии метаболизм глюкозы находится в  стадии аллостаза, что приводит к увеличению периферической резистентности к инсулину, вызывает дисбаланс функции бета-клеток, увеличивая секрецию инсулина для поддержания уровней глюкозы в плазме в пределах нормы. Опубликованы многочисленные исследования о коррекции инсулином стресс-индуцированной гликемии и ее вариабельности, а так как ВГ независимо связана с  увеличением летальности у пациентов в критическом состоянии, протоколы лечения должны быть нацелены и на ее устранение. 

У пациентов в  критическом состоянии наблюдается плохая периферическая перфузия, поэтому количество глюкозы, достигающей периферического русла, невелико. Соответственно и измерения глюкозы в капиллярной крови становятся менее показательными, чем в артериальной и венозной. Постоянный мониторинг глюкозы в реальном времени поможет прогнозировать развитие гипо- и гипергликемии, способствуя четкой коррекции дозы инсулина и уменьшению ВГ. 

ВАЖНЫЕ АСПЕКТЫ 

В более ранних исследованиях предполагалось, что жесткий контроль гликемии (целевой уровень — 80–110 мг/дл) улучшает клинические исходы у находящихся в ОИТ, но дальнейшие работы зафиксировали повышенную смертность таких больных по сравнению с группой более мягкой коррекции уровня сахара крови. Хотя интенсивная инсулинотерапия успешно используется для коррекции гликемии у пациентов без СД, особенно хирургического профиля, снижая риск гнойных осложнений и  смертности, однако она ассоциируется с высокой частотой гипогликемии, что может нейтрализовать ее потенциальные преимущества. Противоречивые результаты могут объясняться различиями в  профильности больных в критическом состоянии и коррекцией гипергликемии с  использованием различных протоколов лечения. Роль гипогликемии как неизбежного следствия интенсивной инсулинотерапии окончательно не ясна у пациентов с тяжелыми заболеваниями: она может быть как маркером их тяжести, так и непосредственно связанной с развитием неблагоприятных последствий. 

СГ определяется как уровень глюкозы в крови выше 140 мг/дл у больного без анамнеза СД и при уровне гликированного гемоглобина (HbA1c) выше 6,5 %. Не существует унитарного оптимального диапазона гликемии для любых пациентов с тяжелыми заболеваниями, и цель должна определяться в каждом конкретном случае. Кроме того, методы достижения рекомендованных уровней гликемии часто оказываются неэффективными, о чем свидетельствует исследование NICESUGAR, в котором менее половины больных достигли поставленной цели. Использование и стандартизация новых методов мониторинга глюкозы способны помочь пациентам достичь желаемых уровней глюкозы с большей безопасностью; рекомендованный целевой диапазон гликемии — 140–180 мг/дл. Оценка долгосрочного прогноза больных в  критических состояниях с жестким контролем гликемии, поступивших в ОИТ в течение года, показала, что такие пациенты находились в более тяжелом состоянии, у них отмечался худший прогноз: острая почечная недостаточность (51,0 % против 18,5 %, р < 0,001), тяжелая нейропатия (16,7 % против 5,6 %, p < 0,001), более высокая смертность во время пребывания в ОИТ (60,7 % против 17,7 %, p < 0,001) и в течение 2 лет после выписки (77,5 % против 23,4 %; p < 0,001). Есть и положительные эффекты жесткого гликемического контроля и лечения находящихся в критическом состоянии. Так, опыт шести с половиной лет, полученный при обследовании 5365 пациентов, показал значительное снижение смертности у терапевтических и хирургических больных при жестком контроле, за  исключением пациентов с тяжелой травмой. 

Выводы основных клинических исследований оценки эффективности интенсивной коррекции гликемии в ОИТ неоднозначны. Достижение строгого нормогликемического целевого диапазона путем внутривенного введения инсулина приводило к снижению смертности на 32 % по сравнению с более гибким контролем глюкозы в хирургической реанимации. Аналогичное исследование поступивших в  ОИТ выявило снижение смертности только среди пациентов, которые находились здесь более 3 суток, хотя различий в общей смертности не отмечалось. Кроме того, в подгруппе пациентов, пребывавших в ОИТ менее 3 суток, смертность была выше в группе интенсивной терапии, чем в группе нежесткого контроля. 

Гипергликемия часто встречается у пациентов без СД при остром ишемическом инсульте и ассоциируется с плохим клиническим исходом, повышает нейротоксичность, увеличивает объем инфаркта мозга, активирует воспаление и негативно влияет на сосудистую сеть мозга. Интенсивная инсулинотерапия у пациентов с инсультом продемонстрировала противоречивые результаты, а ВГ оказалась предиктором неблагоприятного исхода. Хотя предотвращение СГ может обеспечить клиническую нейропротекцию, сохраняется спор о том, достигается ли она при нормогликемии. Для решения этого вопроса сравнили изменения в микроглии, астроцитах и нейронах у пациентов с неконтролируемой, умеренно контролируемой гипергликемией и нормогликемией во время критического состояния. У больных с неконтролируемой гипергликемией выявлено увеличение активации микроглии в 3,7–6,0 раза, в 54–95 % случаев — уменьшение количества и низкая активация астроцитов, более чем девятикратное увеличение нейронального и глиального апоптоза и полуторадвукратное увеличение количества поврежденных нейронов в гиппокампе и  коре лобной доли (все p ≤ 0,050). Большинство из этих аномалий нивелировались умеренной гипергликемией и практически отсутствовали при нормогликемии. Коррекция гипергликемии инсулином во время критического состояния уменьшала неврологические нарушения, причем активация микроглии оказалась самым ранним потенциально предотвратимым событием. 

В исследовании 933 пациентов с ишемическим инсультом и стрессовой гипергликемией режим многократных инъекций инсулина повышал показатели летальности, однако ассоциировался с улучшением неврологической симптоматики по сравнению с традиционной схемой инсулинотерапии через 30 дней после инсульта. 

Метаанализ 15 исследований СГ у пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ) показал увеличение относительного риска летального исхода в 3,9 раза у больных без СД с уровнем глюкозы при поступлении ≥ 6,1 ммоль/л по сравнению с пациентами с нормогликемией. Однако неизвестно, связан ли режим многократных инъекций инсулина с лучшими результатами выживаемости при ОИМ. В исследовании DIGAMI пациентов рандомизировали на группы в зависимости от инфузии инсулина/глюкозы в  течение первых 24 часов, после чего проводилось подкожное введение инсулина пролонгированного и короткого действия 4 раза в день в течение не менее 3 месяцев или стандартное лечение СД по усмотрению врача. Хотя у получавших инфузию инсулина/ глюкозы регистрировалось небольшое снижение внутрибольничной и 3-месячной летальности, осталось неясным, было ли это преимущество вызвано интенсивной инсулинотерапией или назначенной позднее базально-болюсной. 

В исследовании 263 пациентов отделения сосудистой хирургии интенсивный контроль гликемии был связан с уменьшением смертности от всех причин, а также от ИМ и  острой сердечной недостаточности. Мягкий режим инсулинотерапии (целевой диапазон гликемии: 110–150 мг/дл) во время пребывания в стационаре перенесших операцию на сердце также ассоциировался со снижением уровня инфицирования на 6 % и смертности от осложнений фибрилляции предсердий—на 12 % с учетом межгрупповых различий. Взаимосвязь между интенсивной инсулинотерапией и тяжестью сепсиса проанализировали в многоцентровом рандомизированном исследовании VISEP, где ее сравнивали с традиционным лечением. Преимуществ интенсивной инсулинотерапии у пациентов с тяжелым сепсисом не оказалось; исследование было остановлено по  соображениям безопасности, учитывая высокий риск развития гипогликемии. 

НУТРИТИВНАЯ ПОДДЕРЖКА 

Лечение гипергликемии у  пациентов с ожирением, находящихся в критическом состоянии, также непростая задача из-за сопутствующей патологии, включающей сердечно-сосудистую, дислипидемию, ночное апноэ и дыхательную недостаточность, стеатогепатит, хронические заболевания почек и гипертонию. Метаболические процессы при ожирении несколько иные, особенно у обладающих высокой резистентностью к инсулину — маркеру метаболического синдрома. Положение усугубляется измененной фармакокинетикой лекарств у пациентов с ожирением. Патологические метаболические процессы, наблюдаемые при ожирении, усиливают уже имеющиеся изменения при критических состояниях. Ускоряется протеолиз, высвобождаются аминокислоты, необходимые для восстановления тканей, иммунной защиты и синтеза реагентов острой фазы. 

Гиперкалорийное питание, особенно углеводами, может привести к увеличению заболеваемости (включая гипергликемию), гепатостеатозу, респираторной недостаточности с высокой продолжительностью искусственной вентиляции легких и подавлением иммунитета. Но результаты исследований режимов гипокалорийного и эукалорического питания у критически больных пациентов с  тяжелой формой ожирения противоречат друг другу. 

Несмотря на дискуссии о дозе и компонентах нутритивной поддержки, существует консенсус в отношении того, что питание должно быть обеспечено предпочтительно энтеральным путем и начинаться в ОИТ максимально быстро. Нутритивная поддержка гипокалорийным и высокобелковым питанием (при котором выполняется потребность в 60–70 % калорийности) способствует устойчивой потере веса, обеспечивая при этом достаточное поступление белка для достижения нейтрального или слабоположительного баланса азота, уменьшения потери мышечной массы и заживления ран. Однако у пациентов с  большой массой тела толерантность к глюкозе снижена, поэтому им необходимы более высокие дозы инсулина. 

Во время критических состояний катаболизм белков становится более интенсивным. Сохранение функции желудочнокишечного тракта путем применения энтерального питания является «золотым стандартом». Однако, если потребление белка и калорий недостаточно в течение первых трех дней пребывания в  ОИТ, для снижения заболеваемости и смертности дополнительно назначается ПП. Энтеральное питание увеличивает риск гипергликемии у пациентов в критических состояниях, при этом ее опасность выше у больных без предшествующего диагноза СД, и, следовательно, возникает вопрос о включении энтерального питания в существующие протоколы инсулинотерапии. Чтобы нивелировать возникающий при этом метаболический дисбаланс, обусловленный гипергликемией, применяются различные режимы инсулинотерапии. Недостаточное питание вследствие критических метаболических и иммунных нейроэндокринных расстройств усугубляется дефицитом энергии и белка начиная с раннего пребывания в ОИТ. 

Недостаточное поступление энергии и (или) белка связано с негативным прогнозом, а избыток вводимых углеводов, липидов и (или) белка может привести к гипергликемии, гипертриглицеридемии, печеночной дисфункции и (или) азотемии. Таким образом, необходимы индивидуализация питания с клиническим мониторингом и повторной корректировкой, а также использование соответствующих протоколов инсулинотерапии при нутритивной поддержке, способной нивелировать гипергликемию, минимизировать ВГ и эпизоды гипогликемии. 

Развитие гипергликемии при использовании парентерального и энтерального питания связано с повышенным риском смерти и  инфекционными осложнениями. При этом не  существует конкретных руководящих принципов эффективной стратегии коррекции гипергликемии при нутритивной поддержке. Управление гипергликемией у таких пациентов должно включать оптимизацию содержания углеводов и введение инсулина внутривенно или подкожно. Эффективной оказалась непрерывная инфузия инсулина и  его добавление в мешок с питательной смесью, а подкожное введение инсулина длительного действия с корректирующими дозами инсулина короткого действия превосходило стратегию монотерапии инсулином короткого действия у получающих энтеральное питание пациентов. 

При поступлении питательного субстрата с  низкой постоянной скоростью при помощи инфузомата с регулярным контролем уровня гликемии удается избежать резких колебаний сахара крови. Современный стандарт безопасного ПП — это готовые к использованию системы «три в  одном». Уменьшение концентрации декстрозы в  ПП, а  также выбор энтеральной формулы, в которой содержание углеводов невелико,— вот общепринятая стратегия, применяемая на практике, при которой рекомендовано осуществлять синхронизацию питания с внутривенной или подкожной инсулинотерапией, соотносящейся с физиологическим действием инсулина у пациентов, получающих нутритивную поддержку. 

Оценить эффективность и безопасность перехода от непрерывной внутривенной инфузии инсулина короткого действия (или интенсивной терапии инсулином короткого действия) к подкожному введению инсулина НПХ (NPH) больным в критическом состоянии, получавшим энтеральное питание, было целью исследования пациентов с тяжелой травмой. Целевой уровень гликемии составил 70–149 мг/дл. 32 пациента первой группы были переведены с непрерывной инфузии инсулина короткого действия на НПХ с коррекционной терапией инсулином короткого действия. 34 пациентам второй группы добавили НПХ в их предшествующую терапию инсулином короткого действия. У 38 % пациентов регистрировался уровень гликемии ниже 60 мг/дл, а у 9 % — ниже 40 мг/дл. Гипогликемию чаще выявляли у пациентов старшего возраста (р < 0,010), у них же отмечалась большая ВГ (р < 0,010) или худшие значения HbA1с (p < 0,050). Терапия инсулином НПХ с коррекцией инсулином короткого действия была эффективной для достижения концентрации глюкозы крови в пределах 70–149 мг/дл в течение большей части суток. 

Применение ПП может привести к гипергликемии у  пациентов с  резистентностью к инсулину, что увеличивает частоту осложнений. Ее коррекция требует инсулинотерапии, причем инсулин можно вводить подкожно, внутривенно через инфузомат или путем добавления его непосредственно в ПП. Последний метод потенциально привлекателен: можно вводить инсулин внутривенно с постоянной скоростью наряду с углеводами, а у гипотрофичных пациентов с тонкой подкожной клетчаткой это способ предотвратить потребность в частых инъекциях инсулина. 

Несмотря на потенциальные преимущества, добавление инсулина в ПП остается спорным в основном в отношении биодоступности инсулина при ПП и связанных с этим рисках гипогликемии. Добавление инсулина в ПП может обеспечить эффективную коррекцию и снижение частоты гипогликемии на короткий период; этот метод выгодно отличается от использования препаратов длительного действия инсулина. Диапазон доступности инсулина при использовании ПП довольно широк и составляет от 44 до 95 % в зависимости от типа используемого для ПП контейнера и добавок витаминов и микроэлементов. 

Проспективное когортное контролируемое исследование пациентов, получающих ПП, которым начинали вводить инсулин, если половина или более измерений гликемии в первые 24 часа после начала ПП превышали 140 мг/дл, показало, что средний уровень гликемии после начала терапии инсулином составил 138 ± 37 мг/дл для пациентов основной группы и 159 ± 46 мг/дл—контрольной (p < 0,0001). Доля значений гликемии в целевом диапазоне 80–140 мг/дл составляла 60 % в основной группе и  35  % — в  контрольной (p  < 0,0001). Эпизоды гипогликемии, определяемой как уровень сахара крови ниже 80 мг/дл, регистрировались редко, но  чаще в  основной группе (3  % против 1 %, p = 0,0120). Не отмечалось разницы в суммарной суточной дозе инсулина между группами, хотя пациенты основной группы получали, как правило, базальный инсулин (общая суточная доза — 93 %), тогда как контрольной — преимущественно инсулин короткого действия (общая суточная доза — 66 %). Доза инсулина пролонгированного действия, применяемая для коррекции индуцированной ПП гипергликемии в основной группе, превосходила дозировку инсулина, вводимого ad hoc, а совместное введение инсулина с углеводами в ПП приводило к улучшению гликемического контроля и низкой частоте гипогликемии. 

При лечении гипергликемии часто наблюдается ИР, вызванная стрессом. В протокол терапии пациентов в критическом состоянии с гипергликемией, резистентной к  инсулину, может быть включен метформин. Так, в одном из исследований 51 пациент без СД с уровнем сахара в крови более 130 мг/дл в течение трех дней получал интенсивную инсулинотерапию (50 МЕ) или метформин (1000 мг дважды в  день). Клиническая оценка проводилась согласно шкалам APACHE II и комы Глазго. Определялись уровень сахара крови, среднее артериальное давление (АД), pH, HCO3 и уровень лактата. Восемь пациентов вышли из исследования, а 21 из  оставшихся был назначен инсулин и 23 — метформин. Хотя целевой уровень гликемии (менее 130 мг/дл) был достигнут через 3 дня лечения метформином (p < 0,010), не выявлялось существенной разницы в уровне гликемии, АД, рН и HCO3 в группе инсулина по сравнению с группой метформина. Результаты оказались сопоставимыми при оценке по шкалам APACHE II и комы Глазго, что заставляет задуматься об изменении протоколов лечения стресс-индуцированной гипергликемии. 

Важность коррекции гипергликемии у  пациентов в  критическом состоянии сомнений не вызывает. Однако используемые протоколы инсулинотерапии в достаточной степени не отработаны, а постоянное мониторирование уровня гликемии современными системами малодоступно. Необходимо разработать протоколы коррекции гипергликемии у пациентов различного профиля, находящихся в ОИТ, с учетом их возраста, массы тела, получаемой нутритивной поддержки, сопутствующей патологии и тяжести состояния