Метаболическая память при сахарном диабете 2 типа

Врач любой специальности должен учитывать существование метаболической памяти (МП) в организме пациента, в том числе страдающего сахарным диабетом (СД) 2 типа. Подобная память может сыграть как позитивную, так и негативную роль в зависимости от успехов в контроле гликемии. Но как добиться, чтобы МП стала хорошей, то есть способствовала снижению риска диабетических осложнений? Об этом рассказал профессор Ашот Мусаелович Мкртумян, зав. кафедрой эндокринологии и диабетологии ФГБОУ ВО «МГМСУ имени А.И. Евдокимова» Минздрава России, руководитель научного отдела эндокринных и метаболических заболеваний ГБУЗ «МКНЦ имени А.С.Логинова» Департамента здравоохранения Москвы.

— СД 2 типа называют неинфекционной эпидемией XXI века. Это не преувеличение? 

— Нисколько! На  1  января 2021  года в мире было зарегистрировано 537 млн случаев СД 2 типа. Причем в 2005 году предполагалось, что в 2030 году будет 415 млн таких пациентов. А их число превысило полмиллиона почти за 10 лет до наступления 2030 года! Главная опасность СД — в его осложнениях. В одной из публикаций я  использовал выражение «САГА о  диабете», причем САГА — это аббревиатура. С — слепота, которая встречается в 25 раз чаще у таких больных из-за диабетической ретинопатии. Первая А —ампутация конечностей, проводимая пациентам с СД 2 типа в  45 раз чаще, чем в  общей популяции. Г — гемодиализ: каждый третий из нуждающихся в нем страдает СД 2 типа. Вторая А  — аортокоронарное шунтирование. Каждый четвертый, кому выполняется реваскуляризация миокарда, болен сахарным диабетом. Отсюда видно, насколько распространены и опасны диабетические осложнения. 

— Но почему эндокринологи их допускают? Ведь контроль гликемии при СД 2 типа уже вполне достижим. 

— Осложнения развиваются из-за клинической инертности врача в  борьбе с болезнью, когда он медлит с достижением адекватного контроля гликемии. И  не учитывает, что опоздание в этом плане не пройдет бесследно для пациента. Сформируется «плохая» МП, под влиянием которой существенно возрастает риск диабетических осложнений. Это самое опасное последствие ошибочной стратегии врача. 

— Но ведь не все эндокринологи осведомлены о существовании МП, или так называемом эффекте наследования? 

— Это может вызывать только сожаление, поскольку речь идет об очень важном процессе в организме больного СД 2 типа. Уже открыто несколько генетических и эпигенетических механизмов формирования МП, то  есть как прямых повреждений генома, к которым приводит хроническая гипергликемия, так и опосредованных. К тому же такая память имеет надежную доказательную базу. 

Так, в британском исследовании 1997 года UKPDS при участии 4,2 тыс. пациентов1 в течение 10-летнего интенсивного лечения метформином и препаратом из группы сульфонилмочевины (СМ) глибенкламидом у пациентов с СД 2 типа был достигнут уровень HbA1c 7,0 %. Через 10 лет после завершения этого исследования, когда в результате уже стандартного лечения гликемический контроль ухудшился и показатель HbA1c вырос в обеих группах до 7,8 %, оценили осложнения СД 2 типа. У больных, некогда получивших интенсивный контроль, «хорошая» МП стала настолько надежным щитом для органов-мишеней, что риски микро- и макроангиопатий снизились по сравнению с группой сравнения на 24 и 15 % соответственно, а риск смерти от любой причины — на 13 %. 

В другом исследовании 2019 года с 34,7 тыс. участников2 , где пациенты в течение всего одного года получали интенсивный гликемический контроль и был достигнут уровень HbA1c менее 6,5 %, риск микро- и макрососудистых осложнений оказался значительно ниже по сравнению с больными, у которых результаты такого контроля оказались хуже (HbA1c выше 6,5 %). Если же этот показатель превышал 7,0 %, то достоверно возрастала и общая смертность. 

В том же 2019 году был проведен метарегрессионный анализ зависимости между величиной снижения HbA1c и  риском неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, зарегистрированных в 12 исследованиях с оценкой кардиологических исходов3 . Обнаружилась значимая корреляция между снижением уровня HbA1с и риском таких событий. Уменьшение HbA1c на 0,2– 0,6 % ассоциировалось со снижением риска на 14 %. А если бы HbA1c удалось сократить на 0,9 %, ожидаемое снижение риска составило бы 33 %. 

— Какими свойствами должны обладать препараты, способные помочь в формировании «хорошей» МП у пациента с СД 2 типа, получившего интенсивный гликемический контроль? 

— Прежде всего такой препарат не должен вызывать сердечно-сосудистых осложнений. А еще лучше — обладать разнообразными органопротективными эффектами. И у него должна быть надежная доказательная база в плане формирования «хорошей» МП. 

Среди препаратов СМ, то  есть той  же группы, представитель которой использовался в исследовании UKPDS, одна из наибольших доказательных баз, с позиции сердечно-сосудистой безопасности, имеется у производного СМ II поколения гликлазида MB (оригинальный препарат — Диабетон MB®, компания Servier, Франция). В масштабном (11,1 тыс. участников) исследовании ADVANCE (1998) этот препарат применялся для интенсивной терапии СД 2 типа. В результате уровень HbA1c у пациентов снизился с 7,5 до 6,5 % в течение 5 лет. Терапия гликлазидом МВ статистически значимо снизила риск сердечнососудистых событий на 10 %. 

Препарат также продемонстрировал заслуживающий несомненного внимания нефропротективный эффект. Риск терминальной почечной недостаточности уменьшился на  65 %. В  течение прошедших после этого 5 лет (поскольку интенсивный контроль завершился, пациенты расслабились, их приверженность к терапии ухудшилась) показатели гликемии вернулись примерно к выявленным еще на старте исследования ADVANCE до начала интенсивного контроля. Но «хорошая» метаболическая память, сформированная в период интенсивного контроля, в последующие годы была настолько прочна, что нефропротективный эффект сохранился как очень сильный. Так, исследование ADVANCE-ON, проведенное через 5 лет после завершения работы ADVANCE, выявило снижение риска почечной недостаточности на 46 %. Обнаруженные в исследовании ADVANCE органопротективные эффекты оригинального гликлазида МВ не являются класс-специфическими для препаратов СМ. Они продемонстрированы для этого средства. Показатели сердечнососудистой безопасности других препаратов данной группы заметно отстают от характерных для гликлазида МВ. Он также продемонстрировал нетипичный для других представителей указанного класса крайне низкий риск гипогликемии и практически полное отсутствие влияния на массу тела. 

А низкий риск гипогликемий — это, возможно, еще более важное требование к препарату для интенсивного контроля, чем органопротекция и доказательная база по метаболической памяти. Ведь эндокринологу не всегда просто провести границу между интенсивным и щадящим или чрезмерно жестким, а потому деструктивным гликемическим контролем. И если врач перегнет палку, например, решив слишком быстро добиться «хороших» сахаров, эта «палка» ударит по пациенту тяжелыми гипогликемиями, что и случилось в исследовании ACCORD. Его досрочно прекратили в  2008  году вследствие высокой смертности в группе интенсивного контроля. Так вот, безопасность оригинального гликлазида МВ (Диабетона MB®) в отношении гипогликемий, оцененная в  британо-германском исследовании реальной клинической практики CPRD при участии 10,2 тыс. пациентов (2018), оказалась сопоставимой с безопасностью ситаглиптина, препарата современного класса ингибиторов дипептидилпептидазы-4. На фоне терапии оригинальным гликлазидом МВ наблюдалось лишь ничтожное число тяжелых гипогликемий — 4,7 случая на 1000 пациенто-лет4,5. 

В заключение хотелось бы напомнить о еще одной особенности гликлазида, обнаруженной в исследовании с оригинальным препаратом Диабетон МВ®. Это единственный из всех применяемых в РФ препаратов СМ, в инструкции к которому указано, что с помощью интенсивного гликемического контроля возможно его использование для профилактики микро- и макрососудистых осложнений СД 2 типа — снижения риска нефропатий, ретинопатий, инфаркта и инсульта. Роман Кириллов, к.м.н