Несахарный диабет: схожие проявления, разноликий генезис

Хотя болезнь, проявляющаяся полиурией и жаждой, была описана еще во времена античности, лишь в XVII веке было проведено разграничение между сахарным и несахарным диабетом (СД и НД). Остановимся на последнем подробнее.

ДОРОГОЙ ИСКАНИЙ 

В начале ХХ века почти ничего не было известно и о функции гипофиза, считалось, что несахарный диабет — заболевание почек. Авторы двух клинических наблюдений в 1912 году заподозрили связь между патологией гипофиза и развитием НД. Это подтвердилось годом позже, когда экстракт задней доли гипофиза оказал эффект при лечении НД. Несмотря на множество доказательств обратного, предполагалось, что антидиуретический гормон (АДГ) вырабатывается в промежуточной доле гипофиза. Однако в 1950 году было достоверно установлено, что «гормоны задней доли гипофиза» фактически секретируются в гипоталамусе, тогда же был выделен и синтезирован АДГ. Недавние открытия в генетике позволили обозначить различные редкие типы НД.  

Центральный НД (ЦНД) обусловлен недостаточным синтезом или секрецией АДГ и клинически характеризуется полидипсией и полиурией (диурез выше 30 мл/кг в сутки) с низким удельным весом мочи (менее 250 мосм/л). Это результат дефекта гипоталамических осморецепторов, супраоптических или паравентрикулярных ядер гипоталамуса, его срединного возвышения, воронки или задней доли гипофиза. Распространенность любых форм НД в популяции составляет 0,004–0,010 %, а наиболее частые его причины — доброкачественные или злокачественные новообразования (ЗНО) гипоталамогипофизарной области (25 %), постоперационный НД (20 %), травмы головы (16 %) или неблагоприятная наследственность (10 %). В 30 % случаев этиология НД остается неясной. Из-за невысокой распространенности данной патологии в отчетах систематизировано небольшое число наблюдений. 

Так, ретроспективно проанализированные данные 230 пациентов с ЦНД в отделении эндокринологии Национальной больницы Китая указали на три наиболее частые причины ЦНД — идиопатический, лимфоцитарный гипофизит и герминогенные внутричерепные опухоли (ГВО). Идиопатический ЦНД встречался в 37,48 % случаев. Обнаруживались значительные гендерные и возрастные различия у пациентов с ЦНД: больные с ГВО были моложе, у мужчин чаще встречались опухоли головного мозга, а у женщин — лимфоцитарный гипофизит. 

Анализ историй болезни 53 пациентов с НД выявил у 37 (69,8 %) из них гистиоцитоз из клеток Лангерганса (опухоль миелоидной природы), у 14 (26,4 %)—герминому, а также по одному (1,9 %) случаю астроцитомы и глиомы зрительного нерва. Десятилетняя выживаемость составила 91 % для больных с гистиоцитозом из клеток Лангерганса и 79 % — с внутричерепной герминомой. 

ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЕ ОСЛОЖНЕНИЕ 

НД — распространенное осложнение после операций на гипофизе, которое может быть транзиторным или перманентным. ЦНД развивается после повреждения магноцеллюлярных нейронов гипоталамуса (М-клеток), которые продуцируют и транспортируют АДГ. Частота послеоперационного ЦНД варьирует в пределах от 1 до 67 %. 

НД как осложнение транссфеноидальной операции на гипофизе обычно развивается через 3 дня после ее проведения. Отсроченное возникновение послеоперационного НД наблюдается редко, дебютирует в период от 2 недель до 3 месяцев после операции, симптоматика сохраняется от 2 недель до 5 месяцев. Причина отсроченного НД заключается в том, что аксонный транспорт АДГ неполностью блокирован после операции. Медленное распространение воспаления на воронку гипоталамуса после удаления кисты кармана Ратке рассматривается как возможный механизм отсроченного развития НД. 

У 69,2 % пациентов НД формируется в результате эндоскопической операции, выполненной транссфеноидально, у 23,1 и 7,7 % — после резекции опухоли гипофиза транссфеноидальным и транскраниальным микроскопическими доступами. У пациентов с гормонально активной макроаденомой гипофиза НД развивался в 17,6 %, а с гормонально неактивной — в 62,5 % случаев. Послеоперационный НД чаще обнаруживался у пациентов старше 40 лет и у женщин, у большинства больных — уже в первые сутки после хирургического вмешательства. 

Согласно ретроспективному обзору данных 271 пациента, которым выполнялась эндоскопическая эндоназальная резекция гистологически подтвержденной аденомы гипофиза, заболеваемость НД составила 16,6 %. Наличие нарушений зрения, расширение турецкого седла и большой диаметр опухоли ассоциировались с увеличением частоты послеоперационного НД. НД, развившийся после эндоскопического транссфеноидального хирургического вмешательства (ЭТХВ), пролонгирует стационарное лечение. 

Предикторы послеоперационного НД:

• объем опухоли;

• гистопатологические характеристики (киста кармана Ратке и краниофарингиома);

• уровни сывороточного натрия до и после операции;

• объем диуреза до введения АДГ. 

Уровень сывороточного натрия до операции ≥ 2,5 ммоль/л оказался маркером развития НД со специфичностью 80 %, а послеоперационный уровень ≥ 145 ммоль/л определял специфичность 98 %. 

Учитывая анатомическую близость менингиомы бугорка турецкого седла к гипоталамо-гипофизарной области, нарушения функции гипофиза после ее удаления у таких больных вызывают серьезную озабоченность. 

Послеоперационный транзиторный НД и преходящая гипонатриемия наблюдались у 12,9 и 25,8 % таких пациентов соответственно. Послеоперационный НД, сохраняющийся несколько недель, обычно квалифицируется как перманентный и требует пожизненной терапии десмопрессином. Тем не менее N.Glynn с соавт. (2013) описали 16-летнюю пациентку, которой была проведена декомпрессия после кровоизлияния в гипофиз. Развившийся у нее в раннем послеоперационном периоде НД компенсировался парентеральным введением десмопрессина. Симптоматика сохранялась, и пациентку перевели на пероральный прием АДГ. Проба с сухоядением через 6 недель после операции подтвердила наличие перманентного НД. Больная предъявляла жалобы на сильную жажду и полиурию каждый раз при самовольной отмене препарата в течение года после операции, однако через год отметила увеличение массы тела и прекратила прием десмопрессина, но симптомы НД больше не рецидивировали. Повторная проба на сухоядение подтвердила отсутствие НД. Отсроченное восстановление нормальной функции задней доли гипофиза встречается исключительно редко. Основным механизмом тут может быть реваскуляризация и регенерация аксонов задней доли гипофиза. 

Распространенность несахарного диабета — 0,004–0,010 %, а вызван он новообразованиями гипоталамо-гипофизарной области (25 %), операцией (20 %), травмой головы (16 %) и наследственностью (10 %). В 30 % случаев причины возникновения несахарного диабета неясны.

РЕЗУЛЬТАТ МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ 

Значительно реже НД встречается при метастазировании в гипофиз — таких публикаций немного. Метастазы в гипофиз — опасное для жизни состояние с короткой выживаемостью. Понимание клинических проявлений помогает осуществить раннюю диагностику, своевременно назначить терапию и тем самым потенциально улучшить качество жизни пациента. Рак молочной железы и лимфома описаны в качестве наиболее частой первичной локализации опухоли, а НД и пангипопитуитаризм были наиболее распространенными первыми проявлениями их метастазов. 

Метастазы в гипофиз встречаются лишь у 1 % пациентов со ЗНО, при этом НД — самый частый симптомом у таких больных. Novák с соавт. (2017) описали двух пациентов с метастазами в гипофиз, а также привели системный обзор литературы с 1957 по 2016 год с использованием базы данных PubMed (131 публикация с информацией о 259 больных). Чаще всего в гипофиз метастазировали рак молочной железы (24,6 %), легких (23,8 %), щитовидной железы (11,3 %), почек (7,8 %), гепатоцеллюлярный рак (4,3 %), колоректальная карцинома (3,5 %) и меланома (3,5 %). Самыми распространенными осложнениями были НД (39,6 %), дефицит гормонов передней доли гипофиза (44,9 %), нарушения зрения (51,6 %), головная боль (37,6 %), паралич черепных нервов (33,5 %) и псевдопролактинемия (16,7 %).

R. Al-Aridi с соавт. (2014), исследовавшие уникальные особенности, отличающие метастазы от макроаденом гипофиза, проанализировали 129 опубликованных случаев подтвержденного метастазирования за 6-летний период. Самым распространенным первичным ЗНО оказался рак молочной железы у женщин (29 %) и легких — у мужчин (30 %). Метастазы в гипофиз были первым проявлением ЗНО у более 40 % пациентов: симптомы включали НД, головные боли, изменение полей зрения и аномальную подвижность глаз. Эти проявления реже встречались у пациентов с макроаденомами гипофиза. НД, головные боли, аномальная подвижность глаз, дефицит поля зрения были предикторами метастатического поражения гипофиза. Многомерная регрессия определила НД и аномальную подвижность глаз в качестве независимых предикторов метастатического поражения, причем эти признаки могут быть первым и единственным проявлением рака. ЦНД может оказаться единственным симптомом у пациентов с метастазами рака легкого в гипофиз, поэтому необходимо проводить тщательный поиск первичной локализации ЗНО. 

Хотя большинство больных раком легкого с метастазами в гипофиз получают лучевую терапию, остается неясным, можно ли управлять НД при ее проведении. Так, 72-летний мужчина был госпитализирован в больницу с головной болью и полиурией. По результатам компьютерной томографии (КТ) грудной клетки диагностировали рак легкого, а результаты бронхофиброскопии подтвердили диагноз аденокарциномы. На основании магнитно-резонансной (МРТ), позитронно-эмиссионной томографии и КТ (ПЭТ/КТ) головного мозга и эндокринных тестов был поставлен диагноз аденокарциномы легкого, осложненной ЦНД, вызванным метастазами в гипофиз. Лечение АДГ уменьшило симптоматику НД, однако химиотерапия первичной опухоли оказалась неэффективной. Была начата лучевая терапия, после чего наблюдалось явное уменьшение объема выделяемой мочи. 

Метастазы в гипофиз встречаются все чаще с увеличением выживаемости, что должно настораживать врача при появлении симптоматики НД. J.F. Gormally с соавт. (2014) описали развитие НД у 83-летней женщины, у которой при МРТ был диагностирован метастаз рака молочной железы в гипофиз. У нее отмечались зрительные нарушения, головная боль, сопровождаемые жаждой, никтурией и полиурией, был выявлен дефект поля зрения. Хотя лучевая терапия оказалась успешной, в дальнейшем потребовалась перманентная терапия НД. Через 9 месяцев от начала терапии признаков рецидива опухоли не отмечалось. 

На сегодняшний день описано несколько случаев метастазирования в гипофиз почечноклеточного рака. 

РЕДКИЙ СЛУЧАЙ 

Существуют и более редкие причины развития НД и его нехарактерное сочетание с рядом заболеваний, таких как острый миелобластный лейкоз (ОМЛ). Гематологические нарушения у пациентов с ЦНД должны побуждать клиницистов рассматривать возможность сочетания обеих патологий или подозревать рецидив ОМЛ у больных с ранее диагностированным лейкозом даже в стадии ремиссии. K. Yamagami с соавт. (2013) описали ЦНД, представляющий собой раннее проявление острого миелоидного лейкоза, W.L. Zheng (2016) — два случая неходжкинской лимфомы с поражением гипофиза, а O. Malaise (2012)—НД, развившийся при первичной лимфоме ЦНС. 

В литературе описан нетипичный случай первичной лимфомы ЦНС с двусторонним симметричным поражением гипоталамуса, вызывавшим развитие НД и гипопитуитаризма. У 50-летнего мужчины первоначально наблюдались нарушения ментальных способностей, полиурия и полидипсия. Были диагностированы НД и недостаточность передней доли гипофиза, приведшие к гидротораксу и гидроперикарду. Отмечалось быстрое рентгенологическое прогрессирование болезни в полушариях головного мозга, поэтому была выполнена его биопсия, выявившая В-клеточную лимфому с первичной локализацией в ЦНС. Химиотерапия привела к ремиссии, но у пациента сохранились НД и гипопитуитаризм. 

Первичная лимфома ЦНС с локализацией в гипофизе (ПЛГ) — редкое состояние. Всего описано 33 таких пациента. НД выявлялся в 36 % случаев. ПЛГ редко ограничивалась областью турецкого седла и чаще всего распространялась на супраселлярное пространство. 70 % лимфом подверглись резекции, 21 % — биопсии. В- и Т-клеточная лимфомы выделены в 82 % и 15 % случаев соответственно, а NK/Т-клеточная лимфома — в одном. 

Редкий пример сосуществования краниофарингиомы, акромегалии и плоскоклеточного рака легкого описан у 65-летнего мужчины с ухудшением зрения и головными болями в лобной области. МРТ визуализировала супраселлярное гетерогенное (преимущественно кистозное) образование размерами 1,9 × 2,0 × 1,9 см, сдавливающее перекрест зрительного нерва и распространяющееся до третьего желудочка. Обследование выявило наличие гипогонадотропного гипогонадизма, повышенные уровни пролактина и инсулиноподобного фактора роста. Было выполнено транссфеноидальное нейрохирургическое вмешательство. После операции развились НД, дефицит АКТГ и гипотиреоз. Одновременно диагностирован плоскоклеточный рак верхней доли левого легкого, проведена радикальная лучевая терапия. Для коррекции проявлений акромегалии было начато лечение аналогом соматостатина длительного действия. В последующем повторного роста краниофарингиомы не отмечалось. Этот уникальный случай сосуществования краниофарингиомы, акромегалии и плоскоклеточной карциномы легких продемонстрировал такую возможность, однако этиопатогенетическая связь между этими нозологиями маловероятна. 

Нейрофиброматоз и НД — крайне редкое сочетание. R. Barry с соавт. (2018) представили описание истории болезни 58-летней женщины с месячным анамнезом полидипсии и полиурии. Тогда же дерматолог удалил у нее нейрофиброму (диагностирован нейрофиброматоз первого типа). Тест с сухоядением подтвердил развитие ЦНД с хорошим эффектом терапии десмопрессином. По результатам МРТ головного мозга обнаружено увеличение гипофиза, что указало на развитие его аденомы или лимфоцитарного гипофизита. 

Ксантогранулемы турецкого седла и параселлярной области встречаются редко и представляют диагностические сложности, поскольку до операции их трудно отличить от краниофарингиомы и кист кармана Ратке. Из 295 пациентов, перенесших эндоскопическую эндоназальную операцию на гипофизе, у 6 (2 %) подтвердилась ксантогранулема, у них чаще выявлялись НД и дефект полей зрения. Общие признаки включали кистозную консистенцию, гиперинтенсивность на Т1-взвешенных изображениях, а также усиление контрастности либо на периферии, либо в эпицентре образования (по 3 случая). Наиболее распространенными дооперационными эндокринными нарушениями были гиперпролактинемия и гипокортицизм, а у 33 % диагностировался НД. 

НД — редкое осложнение ряда внутричерепных опухолей. J. Kreutz с соавт. (2017) описали историю болезни пациента с бифокальной внутричерепной герминомой, исходно дебютировавшей с НД. Лечение герминогенных опухолей представляется сложным из-за широкого спектра их гистологических особенностей, опасных для жизни проявлений, таких как НД, а низкая распространенность этих ЗНО затрудняет своевременную диагностику и лечение. 

Описано развитие НД при абсцессе гипофиза у 59-летнего мужчины с лихорадкой, полиурией, полидипсией и выраженной потерей веса в течение последних 2 месяцев. Выявлено наличие дисфункции переднего гипофиза, развитие НД и увеличение уровней воспалительных маркеров, при МРТ обнаружен сигнал, характерный для абсцесса. Регрессия достигнута в течение нескольких недель лечения антибиотиками. Проведена адекватная заместительная терапия десмопрессином, левотироксином натрия, гидрокортизоном и тестостероном. Семнадцать месяцев спустя развился рецидив абсцесса гипофиза с подтверждением диагноза на МРТ. Регрессия абсцесса наступила вновь после консервативного лечения, однако контрольная МРТ через 3 года выявила опухоль гипофиза с признаками макроаденомы, которую удалили. Гистологическое исследование выявило фиброзные изменения и признаки хронического воспаления. 

НД и пангипопитуитаризм стали диагностироваться у пациентов с ВИЧ. ВИЧ-инфицированные склонны к развитию новообразований, но ЦНД и гипопитуитаризм — необычные начальные проявления первичной лимфомы ЦНС. Полиурия у ВИЧ-инфицированного при отсутствии очаговых неврологических признаков должна вызвать подозрение на неопластический процесс в ЦНС. 

Лимфоцитарный гипофизит — воспалительное или аутоиммунное заболевание, которое поражает прежде всего гипофиз и его стебель. Клинические проявления включают НД, головную боль, тошноту, рвоту, гипопитуитаризм, диплопию, боль в области орбит и битемпоральную гемианопию. T.K. Ralot с соавт. (2017) сообщили о случае лимфоцитарного гипофиза, который дебютировал НД и гемихореей. Нейровизуализация выявила новообразование в области турецкого седла, а гистопатологическое обследование подтвердило диагноз лимфоцитарного гипофизита. 

Классический термин «гипофизарная апоплексия» (ГA) предполагает клинический синдром, обычно характеризующийся резкой головной болью с неврологическим дефектом и (или) выпадением функции тропных гормонов вследствие внезапного кровоизлияния или инфаркта опухоли гипофиза. Неврологические проявления включают внезапно возникшую сильную головную боль, тошноту, рвоту, нарушение сознания и симптомы менингизма, офтальмологические—дефекты полей зрения, потерю зрения, диплопию и офтальмоплегию, а эндокринные — развитие НД и синдрома неадекватной секреции АДГ. 

A.T. Faje с соавт. (2013) описали два случая развития ЦНД вследствие приема темозоломида (ТМЗ), используемого для лечения опухолей ЦНС. Изучив базы данных, выявили еще три случая ТМЗ-индуцированного НД. Пациенты успешно лечились десмопрессином. Распространенность НД у получающих ТЗМ составляет 0,3 %. 

ПРОБЛЕМА У БЕРЕМЕННЫХ 

Во время беременности физиологические изменения осмотического гомеостаза вызывают задержку жидкости. Это может спровоцировать развитие гестагенного НД, особенно у пациенток с уже нарушенной секрецией вазопрессина. L.J.W. Tack с соавт. (2017) представили историю болезни 34-летней женщины с ранее существовавшим гипопитуитаризмом, у которой возникла временная декомпенсация НД во время беременности двойней. В отличие от типичного гестагенного НД, полиурия и полидипсия развились в течение первого триместра и сохранились в дальнейшем. 

H.S. Choi с соавт. (2018) сообщили о развитии субклинического ЦНД вследствие кисты кармана Ратке, изначально ошибочно трактовавшегося как транзиторный гестагенный НД, так как он был выявлен в III триместре беременности. 37-летняя женщина обратилась к акушерам на 30-й неделе гестации из-за полиурии. Выполнена проба с вазопрессином. После введения АДГ осмоляльность мочи увеличилась на 100 % от исходного уровня. Поскольку был заподозрен центральный или транзиторный гестагенный НД, женщине назначили АДГ в виде назального спрея. На сроке 37 недель родился здоровый ребенок. Через несколько месяцев после родов прекращение применения десмопрессина привело к рецидиву НД, а МРТ выявила кисту кармана Ратке. 

Как мы видим, причины НД многолики, а патогенетические механизмы сложны. Нужна особая настороженность при появлении характерной симптоматики у пациентов с различной соматической патологией.