Куда идет современная нутрициология?

Ответить на этот вопрос мы попросили доктора медицинских наук, профессора Людмилу Николаевну Костюченко, руководителя лаборатории нутрициологии ГБУЗ «Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова» ДЗМ.

— В каком направлении развивается нутрициология? 

— В сторону персонализации. Персонализированная нутрициология (ПН) — так называется новое научное направление в гастроэнтерологии, в котором выделяют два основных стратегических вектора—производственно-технологический и медико-технологический. Уже разработаны и внедряются в практику российской гастроэнтерологической службы эффективные и доказательные программы персонализированной алиментации для коррекции обменных нарушений при различных заболеваниях. Намечены перспективы развития новых лечебных технологий и технологий создания продуктов корригирующего питания. 

В соответствии со стратегией научнотехнологического развития России в качестве приоритетных направлений на период до 2025 г. по первому вектору решено удовлетворить запрос общества на здоровое питание и потребность в налаживании соответствующей индустрии. Уделяется внимание и реализации системы безопасности пищевых продуктов. Совершенствуются способы сохранения биологически активных веществ (БАВ) в пищевых продуктах и определения их качества. 

Особенностям технологий создания продукции для диетологической персонализированной профилактики посвящены многочисленные публикации. А вот в отношении специализированных продуктов парентеральной и энтеральной алиментации, а также иных строго медицинских вопросов (индивидуальная диагностика метаболических нарушений, технологии нутритивной реабилитации больных, нутритивная поддержка паллиативных пациентов в онкологии) прорывной эффект ожидается лишь к 2030–2050 гг. Один из мегатрендов здесь — теория персонализированного питания как необходимое условие адаптации к индустриальному образу жизни. 

— А что вы называете прорывными технологиями? 

— Это омиксные технологии (в частности, персонализированная нутрициология и микробиота), создание продуктов для активного долголетия (в том числе с помощью 3D-печати), открытие новых фармаконутрицевтиков и разработка пищевых структур для повышения их доступности, специальное питание для больных (в т.ч. с онкологической патологией), нутригеномика, использование гаджетов для обеспечения расчетного питания и открытие механизмов молекулярного действия БАВ. По ряду медицинских направлений уже имеются фундаментальные наработки, которые могут быть положены в основу мегатрендов и прорывных технологий ПН. 

Одна из базисных концепций персонализированной медицины, в том числе и нутрициологии,— это генетические исследования. В долгосрочной перспективе до 90 % лекарств могут уйти с рынка (кардио-, гастропротекторы и др.), а индивидуализированное нутриционное лечение выступит на первый план. Ведущее место в этом направлении принадлежит омиксным технологиям в качестве одного из драйверов современной науки. Так, нутригеномика изучает влияние потребляемой пищи на обмен веществ. На каждый из сотен нутриентов, предписанных человеку природой, работают несколько генов, организующих усвоение. Некоторые авторы занимаются вопросами пищевого поведения, определением индивидуализированного рациона по ДНК-тесту. 

Главные задачи нутригеномики — это: 

• исследование влияния питания на метаболические процессы и контроль гомеостаза; 
• оценка регуляции на этапах формирования заболеваний, ассоциированных с питанием; 
• изучение взаимосвязей патогенеза болезней с индивидуальным геномом человека (биохимической связи между составом пищевого продукта и ДНК потребителя); 
• уточнение механизмов влияния питания на генотип;
• исследование обменных процессов на молекулярном уровне и выявление метаболических связей, не открытых ранее. 

Таким образом, цель нутригеномики состоит в оценке риска и пользы определенных диет и их компонентов, научном обосновании индивидуализированного питания. 

— А нутригенетика — то же самое, что и нутригеномика? 

— Нутригенетика — другая наука, изучающая связь между пищевыми предпочтениями разных людей и небольшими отличиями в их ДНК. Благодаря такому полиморфизму каждый усваивает пищу по-своему: один неплохо потребляет жирную, другой — углеводную. Оказывается, у нас есть от 2 до 15 копий гена AMY1, отвечающего за ферменты слюны, которые начинают расщепление крахмала в полости рта. И чем больше у человека копий этого гена, тем лучше он переваривает углеводы. 

При построении пищевых рационов учитывается не только потребность человека в количестве углеводов, но и соотношение их легко- и медленноусвояемых разновидностей (сахаров и крахмала, гликогена). При этом ген DNA-PK способствует превращению углеводов в жировые отложения, тем самым формируя лишний вес. Так как содержание сахара в крови при потреблении крахмалов нарастает постепенно, страдающим сахарным диабетом (СД), атеросклерозом и ожирением нужно на 80–90 % удовлетворять углеводные потребности за счет медленно всасывающихся углеводов. 

Известны гены обмена и усвоения витаминов A, C, D, E, группы B, различных металлов, а также гены расщепления жиров, обмена углеводов, усвоения белка. Средиземноморская кухня с множеством фруктов, овощей, оливкового масла, которые обладают восстановительным действием, считается у населения идеальным здоровым питанием. Однако в генетической составляющей лиц, проживающих в средиземноморских странах, доминирует определенный генный полиморфизм (ApoE2), при котором эта кухня полезна. Зато в Центральной Европе его практически нет. Вместо него присутствует АпоЕ4-полиморфизм, который способствует образованию атерогенных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). 

— Значит, миллионы людей считают, что питаются правильно, употребляя средиземноморскую кухню, однако из-за своей генетической предрасположенности пользы от этого не получают? 

— Вот именно! Также анализ полнотранскриптомных профилей позволил установить группы генов-мишеней для ряда алиментарных факторов: общих жиров, фруктозы и холестерина. Полученные данные позволили авторам сделать вывод о больших перспективах использования полнотранскриптомного профилирования на ДНК-микрочипах в качестве высокочувствительного скринингового метода поиска новых молекулярно-генетических маркеров алиментарно-зависимых заболеваний. В будущем это позволит определять молекулярные механизмы влияния нутриентов на уровни экспрессии различных генов и осуществлять персонализацию диетотерапии. 

Известно также, что и энергетический дисбаланс организма обусловлен генетическими полиморфизмами. Результаты проведенных исследований полиморфизмов rs9939609 гена жировой массы (FTO) и rs4994 — гена β3-адренорецептора (ADRB3) свидетельствуют об их связи с риском развития ожирения и СД 2-го типа. Данные изучения энергетического обмена у людей с полиморфизмом rs9939609 гена FTO и Trp64Arg гена β3-адренорецепторов ADRB3, как считают авторы, могут косвенно свидетельствовать о существовании лептин-опосредованного механизма зависимости между полиморфными вариантами rs9939609 гена FTO, rs4994 гена ADRB3 и выраженностью энергетического дисбаланса. 

Метаболомика — еще одно направление омиксных наук, которое исследует низкомолекулярные соединения, входящие в состав метаболома (комплекса всех низкомолекулярных, не более 1 кДа, метаболитов в клетке, ткани, органе, биологической жидкости, являющихся промежуточными или конечными продуктами обмена веществ). Ее цель — изучение ответной реакции организма на какое-либо патофизиологическое воздействие. 

В результате любого такого воздействия на организм происходят изменения концентраций метаболитов в крови, моче, семенной, фолликулярной или церебральной жидкости. Анализируя метаболические профили, получают своеобразные «отпечатки», отражающие физиологическое состояние организма и являющиеся маркерами заболеваний и участниками обменных (в том числе и нутритивных) процессов. 

Например, при исследовании биоптатов молочной железы выделено около 30 эндогенных концентрационно изменяющихся тканевых метаболитов (маркеров опухолей): растет уровень фосфохолина, понижается—глицерофосфохолина и глюкозы. Для диагностики колоректального рака некоторые авторы, определяя метаболомический профиль сыворотки крови, считают показатели α-оксимасляной (2-оксибутановой), аспарагиновой кислот, кинуренина и цистамина даже более чувствительными, чем стандартные онкомаркеры. 

Подобных исследований достаточно много. Участвуя в процессах усвоения нутриентов, метаболиты могут служить и основой для расчета персонализированного питания. В последнее десятилетие особое внимание уделяется продуктам промежуточного обмена, которые служат маркерами — регуляторами усвоения рационов. Рост уровня таких маркеров, как ацетон, ацетоуксусная и β-оксимасляная кислоты, свидетельствует о дефиците углеводов, например при СД, который приводит к обеднению печени гликогеном и усиленному поступлению в нее жира. 

Этому способствуют также недостаточный ресинтез высших жирных кислот из кетоновых тел и нарушение их окисления в трикарбоновом цикле. Недостаточное окисление кетоновых тел связано также с дефицитом соединений, образующихся при промежуточном обмене углеводов и являющихся субстратами цикла трикарбоновых кислот. Продукты расщепления жиров превращаются в жировые вещества, характерные именно для данного организма. 

Не останавливаясь на биохимических аспектах проблемы, подчеркнем еще раз, что каждый из промежуточных продуктов свидетельствует о целесообразности заместительного или корригирующего фармаконутритивного воздействия. Такая коррекция необходима, например, людям с энцефалопатией гипоэнергетического типа, когда развивается такая же клиническая симптоматика, как и при токсических энцефалопатиях, но с выраженной мышечной гипотонией, гипорефлексией, кардиомиопатией, сосудистой недостаточностью и внезапной смертью. Индивидуальный подбор частично гидролизованных рационов или заместительное введение ферментов-фармаконутриентов — все это возможности повышения качества жизни таких пациентов. 

Разрабатывая диагностическую панель для колоректального рака, наши американские коллеги использовали метаболиты мочи: лимонную, гиппуровую, 2-аминомасляную, миристиновую и кинуреновую кислоты, паракрезол и путресцин (продукты совместного метаболизма организма-хозяина и микробиоты кишечника). Не только в области влияния продуктов обмена нутриентов на диагностику, течение заболевания или его профилактику, но и в сфере баланса между компонентами пищи и сложным сообществом кишечных бактерий наработки уже также имеются. 

— В плане развития ПН микробиому уделяется все больше внимание? 

— Действительно, уже доказано, что кишечная микробиота дает индивидуальноспецифическую реакцию на те или иные нутриенты, влияет на их усвоение. В частности, нами в Московском клиническом научном центре показано влияние метаболитов микробиоты кишечника на его моторику после субтотальных дистальных резекций желудка. Поясню, что мы исследовали спектр и активность короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) в копрофильтрате. 

При сопоставлении концентраций КЦЖК с эвакуаторной функцией кишечника мы выделили три варианта активности кишечной микробиоты. У трети пациентов концентрации КЦЖК кала оказались супервысокими. Это свидетельствовало о синдроме повышенного бактериального роста (СИБР) и нутритивной недостаточности, связанной с диарейным синдромом. 

У 38 % наших пациентов произошло снижение уровня всех видов КЦЖК в копрофильтрате при наличии гипермоторной дискинезии кишечника. Такое наблюдалось при демпинг-синдроме, сопровождавшемся также снижением показателей статуса питания. А в спектре КЦЖК отмечалось снижение концентраций отдельных из указанных молекул при нормальном или уменьшенном их общем содержании. Это расценивалось нами как функциональная слабость толстокишечной микробиоты, сопровождавшаяся снижением переваривания пищевых волокон с развитием белково-энергетического дисбаланса организма. 

В первом случае больным назначали антибактериальную терапию (АБТ), во втором применяли известную терапевтическую или хирургическую тактику, в третьем — успешно использовали пре- и пробиотики. 

Огромная роль микробиоты была доказана нами и при изучении механизмов развития нутритивной недостаточности вследствие двух синдромов — постколэктомического (ПКЭС) и постколрезекционного (ПКРС). Последний развивается после лево- или правосторонней гемиколэктомии.

В норме снижение рН при синтезе КЦЖК приводит к тому, что аммиак, образующийся в толстой кишке при микробном преобразовании белков и аминокислот, переходит в ионы аммония, которые не могут свободно диффундировать через кишечную стенку в кровь, а выводятся в виде аммонийных солей с калом. 

Другой механизм детоксикации, ассоциированный с микрофлорой толстой кишки, связан с преобразованием билирубина в уробилиноген, который частично всасывается и экскретируется с мочой, а частично выводится с калом. При ПКЭС эти механизмы отсутствуют, поэтому постепенно развивается эндотоксикоз, требующий коррекции, в том числе с помощью фармаконутрицевтиков и специальных препаратов нутриционной поддержки. В последнее время приобрели актуальность вопросы детоксикации при химиотерапии рака, в которой также участвует микробиота. 

Эндогенное отравление у онкологических пациентов обусловлено влиянием на организм сразу нескольких факторов: нарушением процессов метаболизма, распадом злокачественной опухоли, накоплением применяемых во время лечения лекарственных препаратов, выделением опухолями специфических веществ, осложнениями химио- или лучевой терапии. 

У каждого метода детоксикации (форсированный диурез, перитонеальный диализ, энтеросорбция, плазмаферез, гемодиализ и фильтрационные методы, непрямое окисление крови, гемосорбция) имеются свои показания и противопоказания. Известна детоксикационная роль белков, липидов, особенно омега-3. Мы подтвердили дезинтоксикационный эффект микробиоты, оказываемый препаратами бифидо- и лактобактерий. 

— А возможно ли такое лечение, как детоксикационное питание в качестве разновидности персонализированного питания? 

— Безусловно! В последние годы появилось понятие о детоксикационном питании, представляющем собой направление профилактики и лечения людей, проживающих на загрязненных территориях, а также подвергающихся воздействию производственных токсикантов. 

В отношении поиска новых нутрицевтиков проводились крупные клинические испытания жировых эмульсий (ЖЭ) не только как энергетического компонента парентерального питания, но и как фармаконутрицевтика (нутриента с конкретными фармакологическими свойствами). Это относится к противовоспалительному эффекту молекул ω-3 и ω-6 жирных кислот (ЖК). Использующиеся в составе суппортана эйкозапентаеновая и докозагексаеновая кислоты (ЭПК и ДГК) позволяют поддерживать энергообеспечение у онкологических пациентов. 

Весьма распространен фармаконутрицевтик глутамин, применяемый также в структуре парентеральной или энтеральной нутриционной коррекции в виде дипептивена или интестамина соответственно. Глутамин — предшественник синтеза нуклеотидов, субстрат для глюконеогенеза, важный фактор для синтеза протеинов и медиаторов. Он также предотвращает иммунодепрессию, антиоксидативный стресс и атрофию слизистой оболочки кишечника, снижает интенсивность бактериальной транслокации, является метаболическим источником энергии, «топливом» для желудочно-кишечного тракта. 

Учитывая роль окислительного стресса в патологии и при загрязнении окружающей среды, большое значение уделяют антиоксидантам в качестве фармаконутрицевтиков. Роль микроэлементов в обеспечении индивидуализированного питания связана с их регуляторной функцией в структуре молекулярных сигнальных путей. Так, в рацион рекомендуется вводить нутриенты ифармаконутриенты, ограничивающие пролиферацию, инвазию или ангиогенез опухолевой ткани и стимулирующие ее апоптоз путем влияния на экспрессию ряда генов. 

Например, 6-гингерол, содержащийся в имбире, индуцирует клеточную гибель с характерной фрагментацией ДНК благодаря торможению экспрессии BCl2 в лейкозных клетках in vitro. Внутриклеточный белок семейства BCL-2 — основной регулятор митохондриального пути апоптоза. Лютеин, содержащийся в красном перце, снижает экспрессию BCl2, стимулируя при этом апоптоз клеток. По-видимому, витамины, участвующие в метаболических путях, могут также рассматриваться как фармаконутриенты. Подобных исследований в настоящее время достаточно много, и они составляют основу фармакологии питания. 

— А может ли гастроэнтеролог персонализировать нутриционную поддержку в зависимости от характера заболевания пациента? 

— Персонализация нутриционной поддержки в зависимости от характера заболевания — давно сложившееся направление. В целом диетология и нутрициология традиционно дают рекомендации для конкретных нозологических форм. Однако современный подход предполагает модификацию таких диет с учетом индивидуальных особенностей каждого больного. В частности, при СД помимо известной диеты для диабетиков в целях индивидуализированной нутриционной реабилитации ряд авторов отталкиваются от ω-3-индекса. Он равен процентному содержанию ЭПК + ДГК в мембране эритроцита, а следовательно, в мембране каждой клетки организма. Содержание и соотношение этих ЖК в мембране клетки коррелируют с инсулинорезистентностью. Это позволяет назначать диету с повышенным или менее высоким содержанием ω-3 индивидуально, выбирать соотношение ω-3 и ω-6. 

Разработаны и специальные продукты для покрытия специфических потребностей в метаболических субстратах больных раком. Они характеризуются высокой калорийностью, высоким содержанием белков и жиров, ω-3 ЖК, а также клетчатки, гидролизованного белка, глутамина, каннабиноидов, нестероидных противовоспалительных средств, карнитина. 

Мы провели исследования нутритивного статуса, определили рекомендации, создали и внедрили в производство питательные смеси для персонализированной нутритивной поддержки в зависимости от характера операции на кишечнике и типа адаптации. В зависимости от клинических проявлений последствий укорочения кишечника и нутриционной недостаточности можно выделить несколько типичных вариантов синдромов оперированного кишечника: 

• синдром короткой кишки трех типов с подтипами в зависимости от уровня и объема резекции; 
• постколэктомический синдром; • синдром последствий сочетанных тонкотолстокишечных резекций. 

Для каждого из типов этих синдромов нами описаны варианты нутриционнометаболических последствий и созданы специальные нутриционные рецептуры для приема перорально и через зонд или стому. При концевых стомах в зависимости от характера операции используется питание через рот с различными фармаконутриентами или без них. 

— А есть ли рационы специализированного персонализированного зондового питания? 

— Уже созданы некоторые специализированные продукты клинической алиментации направленного действия для пациентов с почечной и печеночной недостаточностью. Причем эти продукты могут быть в дальнейшем усовершенствованы путем выявления индивидуальных генотипических и иммунотипических предпочтений каждого конкретного больного. 

Не менее важной, чем исследование маркеров персональной интолерантности к тем или иным нутриентам, является индивидуальная синдромная диагностика нутриционных нарушений, определяющая выбор программы их коррекции. 

Уже существует множество разнообразных рекомендательных диет. Однако диета, которая помогла одному человеку, может оказаться неэффективной или даже вредной для другого. Происходит это по разным причинам. Возможно резкое изменение экспрессии генома как целостного ответа на диету, а также эпигенетическое (надгенетическое, без изменения последовательности генома) и метаболическое программирование на определенных стадиях жизни человека, результаты которого проявляются позже, даже в последующих поколениях. 

— Как будет развиваться персонализированная нутрициология? 

— Продолжатся исследования микробиоты, в нашу жизнь войдут технологии, основанные на фундаментальных открытиях полостного гетерофазного пищеварения, генно-инженерные и 3D-технологии. Будут совершенствоваться препараты нутриционной парентеральноэнтеральной и сипинговой коррекции для онкологических пациентов. Получат развитие профилактические направления персонализированной нутрициологии, поддерживающие концепцию здорового образа жизни. 

Использование совокупности кодирующих (ДНК, РНК) и сигнальных (белки и нуклеиновые кислоты) молекул для регуляции функционала организма возможно для редактирования генома. Появится возможность персонализации нутритивной периоперационной коррекции метаболизма при хирургических вмешательствах для достижения индивидуального физиологического ответа. Подобная высокотехнологичная реализация принципов функциональной молекулярной и ферментативной хирургии в виде систем редактирования генома, тераностических агентов (наночастиц с уникальными свойствами, способных проходить через любые биологические жидкости и ткани, обеспечивая как диагностику, так и лечение) отражает современное состояние и перспективы персонализированной нутрициологии. 

Александр Рылов, к.м.н