Многоликий и коварный

Одной из самых трудноразрешимых проблем в акушерстве и гинекологии остается генитальный герпес (ГГ) — инфекция, вызываемая вирусами простого герпеса 1 и 2 типов (ВПГ-1 и ВПГ-2). В чем заключается коварство этих инфекционных агентов, какими возможностями по их выявлению и борьбе с ними располагает современная медицина? Об этом мы поговорили с акушером-гинекологом, профессором Ириной Всеволодовной Кузнецовой.

— Ирина Всеволодовна, почему практикующий врач, сталкиваясь с ВПГ, ощущает, что ступает на terra  incognita?

— Трудно искать черную кошку в темной комнате, особенно когда эта кошка ее покинула. Ведь именно так ведет себя вирус простого герпеса: переселяясь после первичного инфицирования по сенсорным нейронам в ганглии, он навсегда встраивается в геном нейроцитов, становясь недоступным для диагностического поиска. Периодически, обычно при снижении иммунного контроля, вирус активируется, реплицируется и начинает «путешествие» по отросткам нейрона, доходя до эпителия кожи и слизистых оболочек. И тогда, в момент рецидива, ДНК ВПГ можно определить в специфических кожных повреждениях. Но, во-первых, для этого надо качественно взять материал с захватом эпителиоцитов; во-вторых, такие повреждения кожи в виде везикул появляются при герпесвирусной инфекции далеко не всегда. Разнообразие клинических форм заболевания, примерно в 1/4 случаев протекающего атипично, и объективные диагностические сложности приводят к тому, что врач не ощущает уверенности, и нередко каждый его шаг вплоть до назначения терапии напоминает попытки вслепую ухватить диагноз — как хвост ускользающей в темноте кошки.

Неуверенность врача передается пациенту. На это накладываются рецидивирующий характер болезни и ограниченные лечебные возможности, что, несомненно, травмирует психику. Еще одно обстоятельство, непосредственно относящееся к акушерско-гинекологической практике, заключается в устойчивых лидирующих позициях ВПГ среди возбудителей перинатальных TORCH‑инфекций и его серьезное, часто фатальное влияние на исходы для плода и новорожденного. Наконец, замыкает круг связанных с герпесвирусной инфекцией проблем возможность отсутствия клинических проявлений. Речь идет не о носительстве вируса, а именно о протекающих бессимптомно обострениях с выделением вирусных частиц на слизистые оболочки. Ничем не угрожая самому пациенту, это значительно повышает вероятность передачи инфекционного субстрата половому партнеру.

— А о чем говорят результаты популяционных исследований, посвященных распространенности ГГ?

— Оценить истинный масштаб этого заболевания на основании клинических данных невозможно, учитывая  его частое стертое течение и большое число нераспознанных эпизодов. Согласно результатам первой глобальной оценки эпидемиологии герпесвируной инфекции, свыше 0,5 млрд людей в мире инфицированы ВПГ-2, который является причиной большинства случаев ГГ. По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний США (CDC), распространенность ВПГ-2 среди женщин почти в 2 раза превышает величину для мужской популяции (20,9 % против 11,5 %). Генитальный герпес, вызываемый этим возбудителем, рецидивирует у 90 % инфицированных. Средняя частота рецидивов составляет 0,3–0,4 в месяц — существенно выше, чем для ВПГ-1 с показателем 0,09.

Обязательная регистрация ГГ была введена в РФ с 1993 г. Данные официальной статистики свидетельствуют  о том, что заболеваемость в нашей стране имеет тенденцию к постоянному увеличению. Так, за 1993–2013 гг. количество вновь выявляемых случаев возросло в 2,9 раза (с 7,4 до 21,7 на 100 тыс. населения). Тем не менее показатели заболеваемости для России по сравнению с развитыми государствами подозрительно низки, и виной тому могут быть как недостаточная диагностика, так и пренебрежение правилами обязательной регистрации трансмиссивных инфекций. В первом случае ответственность можно разделить между врачами и пациентами. Не только медицинские работники пропускают случаи ГГ. Плохая информированность населения и, как следствие, низкая обращаемость за помощью не менее значимы. Часть больных, испытывающих зуд, жжение или имеющих выделения из половых путей, не считают это поводом для обращения к врачу, которое, правда, тоже не гарантирует быстрой диагностики.

ВПГ относится к редким причинам патологических урогенитальных выделений, и для установки правильного диагноза специалисту порой приходится преодолевать сложный путь последовательного исключения более  вероятных возможностей, которые к тому же вполне могут сосуществовать с герпесвирусной инфекций. Обнаружив такую более частую причину наблюдаемого состояния, врач завершает диагностический поиск, возобновляя его лишь при безуспешности назначенного лечения.

Что касается правил обязательного инфекционного учета, то в пренебрежении ими обвиняют главным образом частные клиники, хотя на самом деле этим грешат и сотрудники государственных ЛПУ.

— Довольно большое количество беременных серопозитивны по ВПГ. Когда стоит бить тревогу?

— Вероятность внутриутробного инфицирования при наличии антител к ВПГ составляет до 1 %. Гораздо более следует опасаться первичного заражения во время беременности — в отсутствие еще не сформированного иммунного ответа вирус имеет все шансы преодолеть плацентарный барьер. Следующий скачок уровня опасности приходится на роды, когда ребенок рискует заразиться при прохождении через половые пути матери в момент рецидива ГГ. Постнатальное инфицирование при соблюдении матерью обычных гигиенических правил маловероятно. 

Последствия активности ВПГ для плода и ребенка весьма серьезны: среди них внутриутробные инфекции и антенатальная гибель плода, врожденные пороки развития, первичный герпес новорожденных с тяжелым поражением нервной системы. Этого вполне достаточно, чтобы считать профилактику вирусной передачи от матери будущему ребенку важнейшей задачей ведения пациенток с ГГ. Планирование беременности  возможно лишь при достижении стойкой ремиссии не только у страдающих рецидивирующим ГГ, но и у их половых партнеров. При рецидиве болезни к моменту окончания беременности родоразрешение происходит путем кесарева сечения. Малейшее подозрение на первичное инфицирование ВПГ диктует необходимость незамедлительной диагностики, важнейший компонент которой — определение ДНК ВПГ-1 и ВПГ-2 в урогенитальном тракте методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (ПЦР-РВ).

— Можно ли говорить о состоявшемся переходе от культуральной диагностики к методам, основанным на серологии и полимеразной цепной реакции?

— Методики амплификации нуклеиновых кислот, в том числе ПЦР-РВ, сегодня занимают первое место в диагностике инфекций, передаваемых половым путем (ИППП). ПЦР-РВ позволяет быстро получить результат и практически исключает вероятность воздействия человеческого фактора. Однако негативные данные могут означать не отсутствие вируса, а недостаточное качество забора материала, и в таких случаях ПЦР‑диагностика производится еще 3 раза с интервалом в 1 мес.

Изоляция вируса в культуре клеток имеет высокие — более 90 % — чувствительность и специфичность, а также позволяет использовать образец для тестирования противовирусной активности соответствующих препаратов. Однако этот способ не лишен недостатков: существуют методологические трудности в сохранении образцов, а сам результат доступен не ранее чем через 7–10 дней. Метод иммуноферментного анализа (ИФА) и реакция иммунофлюоресценции в настоящее время для диагностики герпесвирусной инфекции не рекомендованы. Серологическое исследование возможно при наличии клинических рецидивов ГГ у лиц с отрицательными данными ПЦР-РВ, а также для выявления дискордантных пар — например, беременная без клинических проявлений и ее муж, страдающий генитальным герпесом.

— Какие результаты лечения пациенток, инфицированных ВПГ, можно назвать положительными?

— Главное условие успешной тактики ведения таких пациенток заключается в ее разработке согласно характеру и особенностям течения инфекции: первый клинический эпизод ГГ (терапия острого эпизода); рецидивирующий генитальный герпес (лечение и профилактика рецидивов); часто рецидивирующий, тяжелый или осложненный ГГ (супрессивная терапия).

Целью лечения клинических эпизодов болезни является уменьшение их продолжительности и тяжести. К сожалению, на сегодняшний день это все, что мы можем сделать, и для этого в нашем арсенале существуют  ациклические нуклеозиды: ацикловир, валацикловир и фамцикловир. Сейчас рекомендовано увеличение продолжительности терапии первого эпизода ГГ ациклическими нуклеозидами до 10 дней при сокращении кратности ежедневного приема, что осуществимо путем подбора препарата с улучшенными фармакологическими характеристиками. Сопоставимая эффективность одинаковой (5 дней) продолжительности назначения валацикловира в дозе 500 мг 2 р/сут и ацикловира 200 мг 5 р/сут была показана в двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ), в котором приняли участие 739 больных рецидивирующим ГГ (N. J. Bodsworth et al., 1997). При сопоставимом эффекте уменьшение кратности приема до 2 р/сут выводит валацикловир на позицию терапевтического метода 1 линии.

Успех противорецидивных мероприятий заключается в недопущении выхода вируса из ганглиев и последующей его рециркуляции. Ввиду этого ведущее место отводится поддержанию высокого иммунного статуса организма, в том числе с помощью здорового образа жизни. Однако каждый повторный эпизод ГГ требует лечения. Терапевтические возможности курсов валацикловира по 500 мг 2 р/сут длительностью 5 дней были оценены в московском Центре вирусной патологии кожи на 30 пациентах с тяжелым течением герпетической инфекции (частота рецидивов 6–8 раз в год). Выявлено, что валацикловир быстро и эффективно купирует клинические проявления: уже через 12 ч после первого приема их интенсивность снижалась, а к 3-му дню лечения симптомы исчезали полностью. На основании выводов этой и других работ можно определить возможную продолжительность терапии каждого эпизода при рецидивирующем герпесе равной 3 дням.

При необходимости супрессивного лечения ацикловир исключается из списка релевантных лекарственных средств. С ситуациями часто рецидивирующего, тяжелого или осложненного ГГ лучше справляется валацикловир, обладающий благоприятным профилем безопасности даже при длительной терапевтической супрессии.

— Расскажите, пожалуйста, о самых распространенных терапевтических ошибках при составлении схем лечения герпесвирусной инфекции.

— Прежде всего это попытки воздействовать на иммунитет с целью вернуть вирус в место его персистенции, игнорируя при этом назначение ациклических нуклеозидов. Иммуномодуляторы, несомненно, могут использоваться для профилактики рецидивов, но они являются вспомогательным методом. Неправильно также назначение топической терапии без средств системного действия. Она достаточно эффективно устраняет клинические проявления, но репликация вируса при этом не прекращается, приводя к быстрому возникновению рецидивов. К тому же особенности локализации повреждений при генитальном герпесе не способствуют их адекватной местной обработке. Поэтому это воздействие, часто достаточное в лечении  ассоциированного с ВПГ-1 лабиального герпеса, при терапии ГГ носит вспомогательный характер.

— Как мы видим, нынешние возможности в лечении ГГ ограничены и не позволяют избавиться от вируса навсегда. А есть ли шанс наконец установить флаг на этой terra incognita?

— Время для установки победного флага еще не пришло, хотя появились такие технологии, как CRISPR/Cas9, обладающие способностью редактировать латентную вирусную ДНК в сенсорных нейронах. В 2018–2020 гг. вышли интересные публикации на данную тему, и есть надежда, что CRISPR/Cas9 скоро сможет стать многообещающей стратегией лечения и профилактики герпетических инфекций.

Беседовала Катерина Яркова