Химия и жизнь: как научно оптимизировать лечение рака

В первые десятилетия после Второй мировой войны развитие химиотерапии онкобольных было эмпирическим процессом, основанным на личном опыте врачей, а не на точных формулах и научных исследованиях. Новые лекарства против рака зачастую открывали случайно. Да и сегодня они появляются в результате проверки разных химических соединений на цитотоксичность путем простого отбора. Прохождение через такую проверку — главное и единственное правило для всех вновь синтезированных химических веществ.

НЕДАВНЕЕ ПРОШЛОЕ

В клинической практике выбор комбинаций химиопрепаратов для лечения конкретных пациентов основывался только на результатах морфологического исследования опухоли и данных о распространенности заболевания, но не на определении индивидуальной чувствительности опухолевых клеток конкретного человека к конкретным химиопрепаратам.

Дозы противоопухолевых лекарств рассчитывали одинаково для всех, как правило, исходя из площади тела (у маленьких детей — из их веса), без учета достижения индивидуальных терапевтических концентраций (ИТК) препаратов в плазме у конкретных больных. Сроки повторного применения противоопухолевых средств (так называемый тайминг) также определялись без учета ИТК.

1950–1960-е гг. были периодом хаотичного применения химиопрепаратов с плохими результатами лечения злокачественных заболеваний (в том числе у детей). Перед врачами и учеными встал серьезный вопрос: можно ли улучшить химиотерапию рака и как это сделать?

КРИВЫЕ ВЫЖИВАЕМОСТИ

На первом рисунке представлены кривые выживаемости в США при самой частой форме детского рака — острой лимфобластной лейкемии (ОЛЛ) у детей — начиная с 1968 г., полученные американской научно-клинической группой по исследованию этой проблемы. В таблице справа представлены медикаменты для лечения ОЛЛ и начало их использования. Из нее следует, что к концу 1960-х гг. были открыты все базовые препараты для лечения ОЛЛ у детей и что в последующие 35 лет ни одного принципиально нового лекарства из данной группы не было создано. Несмотря на отсутствие новых химиопрепаратов, выживаемость детей с ОЛЛ возросла с 7,8% в 1968– 1970 гг. до почти 90% в 2000–2005 гг. Появление в начале XXI века новых медикаментов, представленных в нижней части таблицы, существенного влияния на этот показатель оказать уже не могло.

Что же такое произошло между 1970 и 2005 годами, благодаря чему кривая выживаемости устремилась вверх, хотя ни одного принципиально нового препарата за эти 35 лет не появилось? Единственным объяснением этого феномена может быть оптимизация терапии ОЛЛ у детей благодаря технологии контролируемых клинических исследований.

ВОЛШЕБНЫЕ ПИЛЮЛИ

До середины XX века никаких контролируемых мультицентровых исследований в медицине провести было просто невозможно из-за отсутствия активных лекарств и недостаточности финансовых средств. Лекарственная терапия определялась исключительно авторитетом врача, а ее благоприятный исход в значительной степени объяснялся способностью организма больного к выздоровлению и везением самого доктора. Одинаковые строгие правила для многих случаев были установлены лишь в хирургии. Никто не знал, как правильно анализировать результаты клинических наблюдений и личного опыта врачей, поскольку стандартов такого анализа попросту не существовало. И, наконец, в ту эпоху никто еще полностью не осознавал, что одному человеку не под силу исследовать болезни, что для этого необходимо собрать команду врачей и ученых — специалистов из разных областей биологии и медицины. Как и в предшествующие века, медицина первой половины ХХ века по-прежнему оставалась особым искусством, пусть и самым благородным из всех искусств.

Ситуация стала постепенно меняться после окончания Второй мировой войны. Открытие пенициллина Александром Флемингом вдохновило многих ученых на поиски активных медикаментов — "волшебных пилюль" против всех болезней. После страшной трагедии, которую пережило человечество, стала больше цениться человеческая жизнь. И наконец пришло понимание, что надо уметь работать вместе. Были открыты лекарства против рака. Первым опытом химиотерапии стало успешное применение в 1948 г. Сидни Фарбером антагониста фолиевой кислоты — аминоптерина — у 9-летнего мальчика с ОЛЛ. В 1952 г. открыли меркаптопурин, а чуть позже начали использовать стероидные гормоны как антилейкемические средства.

НОВЫЕ ЗАДАЧИ

Повышенный интерес к лечению неинфекционных болезней, прежде всего злокачественных опухолей, привел к осознанию того факта, что:

• яркие успехи в их терапии менее вероятны, чем в терапии инфекций;
• в ходе лечения необходима достоверная регистрация умеренных положительных изменений, которые могут привести к значительному улучшению прогноза у определенных подгрупп пациентов.

Технологию контролируемых или рандомизированных клинических исследований (РКИ) разработал английский ученый, эпидемиолог и статистик сэр Остин Брэдфорд Хилл (рис. 2), прославившийся благодаря двум ключевым исследованиям. Одно из них касалось лечения туберкулеза стрептомицином (1948 г.). Оно считается первым РКИ в мире. Второй знаменательной работой была серия исследований, проведенных совместно с другим английским врачом и эпидемиологом Ричардом Доллом, о связи курения с раком легкого. Хилл знаменит как автор учебника "Принципы медицинской статистики" (рис. 2) и критериев эпидемиологических исследований Bradford Hill. За научные заслуги он стал командором ордена Британской империи (1951 г.) и был посвящен королевой Елизаветой II в рыцари (1961 г.), получив право именоваться сэром.

ПРИНЦИПЫ И ПОНЯТИЯ

Брэдфорд Хилл разработал основные принципы РКИ и ввел следующие понятия:

• сравнительные контроли (сoncurrent controls);
• рандомизированное распределение пациентов между группами (random allocation);
• пациенты, удовлетворяющие критериям исследования (eligible patients);
• программа лечения (treatment schedule);
• менеджмент данных и статистический анализ.

КЛЮЧЕВАЯ РОЛЬ

Первый опыт применения РКИ при лечении легочного туберкулеза стрептомицином (1948 г.), при изучении эффективности первой вакцины против полиомиелита в 1950-х гг. и методов лечения сахарного диабета в начале 1960-х, а также успехи в терапии злокачественных заболеваний показали их ключевую роль в общем прогрессе медицины. Поэтому в 1970 г. Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) был принят специальный закон о применении технологии РКИ в регулировании фармакологического бизнеса. Отныне каждое новое лекарство должно было проходить несколько фаз клинических испытаний до выхода на рынок. Аналогичные законы приняли Германия, Франция и Великобритания.

ТИПЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

С 1970 г. РКИ стали выступать в двух разных ипостасях:

• контролируемые клинические испытания внутри фармацевтической индустрии для контроля фармбизнеса и вывода новых препаратов на рынок;
• рандомизированные научно-клинические исследования, инициированные врачами для оптимизации терапии хорошо известными, зарегистрированными на рынке "старыми" препаратами.

Разница между этими двумя типами исследований велика. У них разные цели, правила и технологии проведения, анализ результатов.

В первом случае исследование проводится ради вывода на рынок нового препарата, а главная задача состоит в определении профиля его токсичности с выполнением ряда строгих формальных процедур. Фармфирма берет на себя финансирование исследования и находится под контролем проверяющих организаций. Терапевтическая эффективность препарата в таком исследовании становится вторичной задачей и не может быть определена окончательно, ведь для этого требуются многие десятилетия наблюдений за тысячами пациентов.

Главная задача контролируемых исследований 2-го типа, то есть инициированных врачами, — оптимизация терапии известными зарегистрированными лекарствами и точное определение места каждого из них в лечении конкретной болезни. В международной литературе эта методология называется исследованиями, оптимизирующими терапию, — ИОТ (therapy optimized studies — TOS). Именно они являются основой научно-клинической, или доказательной, медицины.

Такое исследование возможно лишь при одном очень важном условии — точном определении конечного результата лечения или исхода заболевания (англ. clearly defined endpoint) независимо от личности исследователя. Его достаточно просто выполнить, когда речь идет об угрожающей жизни патологии вроде рака, сердечно-сосудистых заболеваний или особо опасных инфекций, где основной критерий эффективности терапии — выживаемость больных. В других областях медицины (хирургия, внутренние болезни, неврология, дерматология) при исследовании медикаментов, улучшающих состояние или самочувствие больного и уменьшающих клинические проявления болезни, организовать и провести контролируемые оптимизирующие терапию клинические исследования либо очень и очень сложно, либо попросту невозможно. Поэтому сферы применения РКИ, инициированных врачами для оптимизации лечения, весьма ограничены. Детская онкология/гематология — одна из областей медицины, где такие исследования не просто возможны, а абсолютно необходимы.

ПЛАНИРОВАНИЕ И ПРОВЕДЕНИЕ

РКИ — единственный способ улучшения лечения онкобольных детей и оптимизации химиотерапии, эмпирической по своей природе. Для успеха РКИ важно соблюдать принципы его планирования и проведения.

1. Четкое определение конечного результата (clearly defined endpoint). В контексте оптимизации химиотерапии злокачественных заболеваний у детей конечный результат (primary endpoint) — выживаемость.

2. Грамотная постановка вопросов для рандомизации. Процесс рандомизации — центральный момент РКИ. По сути рандомизированное исследование — то же самое, что и контролируемое исследование. Все остальные типы контроля (исторический, case-control study и т. д.) дают очень большую систематическую ошибку.

Задача рандомизации — разделение больных на две абсолютно одинаковые группы, отличающиеся лишь типом терапии. Необходимо, чтобы группа больных для рандомизации была максимально однородной. Отсюда важное правило: стратификация, или разделение больных на группы риска, должна происходить до рандомизации. Точно так же, если предполагается анализ зависимости результата от возраста, пола, массы опухоли и т. д., пациентов нужно разделить на соответствующие однородные подгруппы до рандомизации и затем производить ее отдельно внутри каждой из подгрупп.

Формулировки вопросов для рандомизации должны быть чрезвычайно интересными, направленными на оптимизацию лечения детей и в то же время реально выполнимыми и соответствующими этическим нормам.

Исследователь имеет право на рандомизацию лишь в том случае, если на просьбу мамы: "Доктор, предоставьте моему ребенку наилучшую терапию", — честно ответит: "Я не знаю, какое лечение лучше, — выбирайте сами". Если врач внутренне, даже без всяких на то оснований, считает, что один метод лучше, чем другой, он не имеет права на рандомизацию.

3. Размер популяции пациентов в детской онкологии — особая проблема, имеющая несколько аспектов.

• Все злокачественные заболевания у детей являются редкими (орфанными), но по разным причинам часто возникает дополнительная необходимость в разделении больных на однородные подгруппы.

• Чем выше исходная выживаемость (чем ближе она к условным 100 %), тем больше нужно больных в каждой из рандомизированных групп, чтобы достоверно доказать преимущество одного метода над другим. Для подтверждения достоверных различий выживаемости в 20 % и 50 % в первом исследовании Дональду Пинкелю достаточно было иметь всего по 45 больных с ОЛЛ в каждой группе, а в современных исследованиях оптимизации терапии при этом диагнозе не хватает и тысячи пациентов.

• Наконец, в детской онкологии все чаще проводятся исследования в формате non-inferiority, когда важно показать, что новый метод лечения, заведомо менее токсичный, чем контрольный, не хуже по выживаемости. В этом случае необходимо рекрутировать в 2 раза больше больных, поскольку используются односторонние критерии определения достоверности.

• Решение проблемы селекции пациентов. Она зависит не столько от личности врача, сколько от внешних обстоятельств. Например, в армянской диаспоре выше частота Т-клеточных вариантов лейкемии, а на Урале, где проводились испытания ядерного оружия, больше миелодиспластических предлейкемических состояний. В федеральные центры чаще попадают больные из семей с достаточно высоким уровнем социализации по сравнению с таковыми в региональных центрах или очень тяжелые пациенты (негативная селекция).

4. Исследование по возможности должно быть мультицентровым. Мультицентровые исследования и воспроизводимость результатов в каждой отдельно взятой участвующей клинике, как и в центральном институте, выступают в качестве не только фактора надежности, но и контроля выполнимости протокола и качества сопроводительной терапии. В этом смысле мультицентровые РКИ, инициированные врачами для оптимизации терапии, рассматриваются уже как форма организации службы детской онкологии/гематологии в стране. Классический пример — Германия, где 98 % онкобольных зарегистрированы в мультицентровых исследованиях. Лишь при условии их участия в таких исследованиях стоимость лечения покрывается немецкими страховыми компаниями.

5. Контролируемое оптимизирующее терапию исследование должно быть не только мультицентровым, но и проспективным. Это означает, что больной должен быть зарегистрирован в центральном офисе исследования сразу после установления диагноза. При солидных опухолях (головного мозга, саркомы костей) — в идеале сразу после результатов визуализации. Это важно для планирования биопсии, например при саркомах костей, и этапов локального контроля, дальнейшей логистики больных после операций по поводу опухолей головного мозга, а также для своевременного выявления и предупреждения осложнений в процессе индукционной терапии у больных с лейкемиями.

6. Для успеха любого мультицентрового РКИ необходим центральный референс морфологического диагноза и визуализации, причем в динамике, а также молекулярно-генетического анализа опухоли и иммунофенотипирования и, что очень важно для России, референс планов лучевой терапии. Опыт НМИЦ ДГОИ им. Рогачева (который соответствует международному) говорит о том, что такая тактика позволяет обеспечивать всем детям со злокачественными заболеваниями в стране диагностику практически со стопроцентной точностью, предотвращая до 30 % диагностических ошибок.

Система контролируемых мультицентровых исследований (МЦИ) в стране выступает как форма организации службы детской онкологии/гематологии. При этом система клинических рекомендаций создается на основе результатов собственных исследований с использованием отечественных протоколов лечения, а не путем прямого копирования западных протоколов, как правило, не адаптированных к условиям нашей страны.

ДОСТОИНСТВА МЦИ

• Интенсивный набор пациентов → результаты получаются быстрее.

• Отсутствие селекции пациентов → с большей уверенностью можно использовать результаты для выбора оптимального режима терапии.

• Сотрудничество врачей и ученых различных клиник →

УСЛОВИЯ ПРОВЕДЕНИЯ МЦИ

• Добровольное согласие руководителей и большинства врачей каждой клиники.
• Централизованная координация всех действий и централизованная проспективная регистрация больных.
• Хорошо организованный центр обработки данных (data management).
• Регулярные общие встречи и обеспечение информацией о первых успехах — прямые контакты не только между руководителями клиник, но и между врачами.
• Адекватное финансирование программы. Не только в России, но и во всех развитых странах мира финансирование мультицентровых контролируемых оптимизирующих терапию клинических исследований, инициированных врачами, а не фармкомпаниями, должно проистекать из специально созданных для этого благотворительных фондов.

На рис. 3 представлена схема проведения мультицентрового контролируемого исследования. Центральным ядром этой технологии является создание и ведение базы данных исследования. Для этого по ряду причин нужен специалист — научный исследователь, врач (лучше два) высочайшей квалификации в проведении подобной работы и специалист по медицинской статистике.

1. Внесение целого ряда параметров в базу данных предполагает принятие довольно сложных клинических решений.
2. Ведение базы данных требует регулярного обсуждения конкретных случаев с лечащими врачами из центральной и региональной клиники. Их точки зрения могут не совпадать, врачи на местах способны заблуждаться, что требует выяснения истины.
3. Исследователь — врач, ведущий базу данных, часто выступает в роли не только контролера, но и специалиста, способного оказать консультативную и логистическую помощь в сложных случаях.
4. В задачи центрального офиса МЦИ и врача-исследователя входят непрерывное повышение квалификации врачей в клиниках, участвующих в исследовании, улучшение качества сопроводительной терапии и предупреждение осложнений.
5. Важнейшая часть работы центрального офиса (координатора — врача-исследователя и статистика) заключается в регулярной (как минимум ежегодной) подготовке отчета по базе МЦИ с промежуточным анализом проблем, связанных с регистрацией больных, получением информации из центров, анализом ошибок в ведении пациентов и летальности.

Такая научная группа во главе с главным исследователем складывается постепенно в течение не одного года (иногда многих лет), становясь центральным звеном в оптимизации терапии конкретного злокачественного заболевания в стране. В России в подавляющем большинстве случаев врачи и чиновники под клиническим исследованием понимают исключительно испытания препаратов внутри фарминдустрии. А мультицентровых контролируемых исследований, оптимизирующих терапию заболеваний, выполняется крайне мало.

Пример такой работы — проект "Москва — Берлин" по исследованию и лечению ОЛЛ у детей и подростков (рис. 4), проводимый с 1991 г. с выполнением всех важнейших условий мультицентрового контролируемого исследования для оптимизации терапии:

1. Четкая формулировка вопросов для рандомизации и детально написанный протокол исследования.
2. Наличие центрального офиса исследования и центральной научной группы.
3. Детально продуманная база данных с регулярным активным обновлением (апдейтом).
4. Строго проспективная регистрация всех больных сразу после установления диагноза.
5. Мультицентровая научно-клиническая группа из 59 центров — отделений детской гематологии/онкологии, включая 3 центра в Беларуси.
6. Регулярные (1 раз в год) мультицентровые встречи с детальным отчетом по базе данных, анализом летальности и ошибок вместе со всеми участниками исследования. Регулярные (2–3 раза в год) собрания научного комитета исследования.
7. Централизованная диагностика всех пациентов, включая иммунофенотипирование и молекулярно-генетический анализ.
8. Ежедневные обсуждения сложных больных со всеми клиниками, которые участвуют, МЦИ.