«Зло», записанное в генах: синдромы онкологической предрасположенности

В последнее время накопилось достаточно данных о том, что вариабельность различных генов и особенно мутации в генах предрасположенности к опухолям связаны с возникновением злокачественных заболеваний (ЗЗ), в том числе лейкозов и неходжкинских лимфом (НХЛ). У 8–10% детей и подростков с ЗЗ обнаруживаются подобные патогенетические изменения генома.

ПРОБЛЕМА В ЦИФРАХ

К развитию лейкемий и лимфом располагают первичные иммунодефицитные состояния (ПИДС) — синдромы нарушения репарации ДНК, например: атаксия-телеангиэктазия (АТ), синдромы Ниймеген и Блума или конституционального нарушения репарации неспаренных оснований — КНРНО (Constitutional mismatch repair-deficiency — CMMRD), тяжелые комбинированные иммунодефициты (ТКИН), синдром Ди Джоржи и др.

В большом европейском исследовании по выявлению частоты синдромальной патологии у детей и подростков с лимфомами из 213 пациентов у большинства (124 ребенка) были обнаружены предрасполагающие синдромы: Ниймеген (26%), Луи-Бар (21%), CMMRD (17%), Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром (9%).

27 больных страдали ПИДС, 40 — генетическими заболеваниями (муковисцидоз, дефициты G6PD и антитрипсина и т. д.), 22 — различными неклассифицируемыми состояниями (аутоиммунными, мальформациями, задержками развития и т. д.).

Общая 5-летняя выживаемость во всей этой группе пациентов не превышала 50%, тогда как в стандартных случаях у детей и подростков с лимфомами она составляет не менее 85%.

КАК ВОЗНИКАЕТ ОПУХОЛЬ

Механизм развития гематологической опухоли при иммунодефицитных синдромах (ИДС) многогранен. Это могут быть подлежащие дефекты развития стволовых, лимфоидных или миелоидных клеток, а также нарушения апоптоза, цитотоксических свойств лимфоцитов, метаболизма, активности теломераз, репарации ДНК и хромосомной стабильности. Все это ведет к потере иммунокомпетентности в распознавании опухолевых клеток и борьбе с ними.

Возможные факторы риска — хроническое воспаление, персистирующая вирусная инфекция (ЭБВ) и неспособность к элиминации трансформированных клеток или инфекционных агентов. При лимфомах основная причина злокачественной трансформации, повидимому, заключается в нарушении развития, созревания и апоптоза лимфоцитов.

Так, при нарушениях апоптоза и дифференцировки у пациентов с FAS/FAS лиганд-ассоциированным аутоиммунным лимфопролиферативным синдромом (ALPS) повышается вероятность возникновения Т-клеточных лимфом, притом что устойчивость Т-эффекторов к инфекциям сохраняется. Нарушение созревания В-клеток при общей вариабельной иммунной недостаточности (ОВИН) может стать причиной развития В-клеточных новообразований. Синдромы нарушения репарации ДНК, Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром (XLP, синдром Дункана) тоже сопровождаются иммунодефицитом.

К ЧЕМУ ВЕДУТ НАРУШЕНИЯ РЕПАРАЦИИ

Отдельно обсуждается синдром нарушения репарации ДНК (mismatchrepair syndrome — MMR), т.е. процесса восстановления ее исходной нативной структуры. Осуществляется он специализированными ферментативными системами, в том числе вышеупомянутой системой репарации неспаренных оснований (MMR).

При двуаллельных мутациях гена MMR, когда его дефекты наследуются от обоих родителей, возникает CMMRD с рецессивным типом наследования — редкий синдром предрасположенности к онкозаболеваниям у детей с наиболее частым развитием глиом головного мозга, неходжкинских лимфом и колоректального рака. Первые диагностируются в среднем в 9,5 года, вторые и третий — в первые 5 и 16 лет жизни соответственно.

Выявление синдрома CMMRD играет важную роль в выборе тактики ведения данных пациентов и позволяет обнаруживать генетически скомпрометированных членов семьи для скринингового наблюдения. Однако диагностика часто запаздывает, а в некоторых случаях не производится вовсе из-за отсутствия четких специфических для данного заболевания клинических признаков, которые объединяли бы набор опухолей, характерных для CMMRD. Такие признаки имеются у синдромов Ниймеген и Луи-Бар (АТ), а для того, чтобы заподозрить синдром CMMRD и определить показания к тестированию, создан специальный европейский консорциум под названием Care for CMMRD — "Внимание к КНРНО" (табл. 1, 2)

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ

Информация о возможных злокачественных новообразованиях и их наиболее частых проявлениях в определенных патофизиологических подтипах ПИДС поднимает крайне интересные вопросы.

• Почему линия злокачественных клеток в ПИДС-ассоциированной опухоли часто идентична типу клеток, пораженных иммунодефицитом? Почему злокачественная опухоль обусловлена тем же основным молекулярным дефектом, а не просто нарушением представления или распознавания опухолевого антигена?

• Почему меланома, почечно-клеточная карцинома и немелкоклеточный рак легкого, достаточно частые в популяции, относительно редки у пациентов с ПИДС, а преобладают здесь В-НХЛ, ЛХ, ОЛЛ?

• Почему среди всех возможных вариантов предрасположенности к развитию опухолей иммунодефициты сами по себе занимают совсем не первое место? Исключения составляют NBS, AT и ALPS-связанные аутоиммунные заболевания.

ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ БЕСПРИЗОРНОСТЬ

"Здоровая" иммунная система вовсе не означает отсутствие онкологического риска. Вероятно, именно дефекты репарации ДНК играют ведущую роль в возникновении злокачественных новообразований.

Например, анемия Фанкони (ФА), не связанная с клинически значимым иммунодефицитом, повышает вероятность недостаточности костного мозга с лейкемической трансформацией в детстве или подростковом возрасте, а также с появлением опухолей ЛОР-органов и других карцином в молодости.

В основе ФА лежит дефект репарации ДНК того же типа, что и при АТ и NBS, но при этом не нарушается продукция иммуноглобулина и не определяется Т-клеточная дисфункция. При анемии Даймонда— Блэкфана также существует предрасположенность к злокачественным новообразованиям (миелодиспластический синдром и миелобластный лейкоз, редко — лимфома или остеосаркома), не связанная с иммунодефицитом.

Это значит, что сам по себе иммунологический надзор, возможно, не вносит существенного вклада в развитие опухоли. Вероятно, основными факторами риска следует считать нарушение репарации и биогенеза рибосом, онкогенез и уже в дополнение к этому — ИДС.

ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ТАКТИКА

Химиотерапия — главный метод лечения злокачественных новообразований, ассоциированных с синдромами нарушения репарации ДНК и ИДС. При этом для уменьшения риска вторичных опухолей обычно редуцируются препараты, способные стать источником накопления соматических мутаций, в частности, 6-меркаптопурин и темозоломид, алкиляторы, ингибиторы топоизомераз. Кроме того, интенсифицируется сопроводительная терапия для максимального предотвращения тяжелых побочных эффектов. Результаты лечения при редукции доз и состава химиопрепаратов не всегда бывают оптимальными.

Однако все, что ограничивает использование стандартного лечения, может стать стимулом к применению новых методов терапии. Большинство опухолей у пациентов с дефектами репарации относятся к числу ультрагипермутабельных. Они экспрессируют неоантигены, что позволяет использовать это в иммунотерапии онкозаболеваний.

ИНГИБИТОРЫ КОНТРОЛЬНЫХ ТОЧЕК

Важную роль в реализации иммунного надзора, препятствующего развитию злокачественных новообразований и иммунологической толерантности при прогрессировании опухоли, играет семейство рецепторов и лигандов, называемое иммунными контрольными точками (ИКТ). Они необходимый элемент активации и, что не менее важно, ограничения иммунного ответа. С применением их ингибиторов (иИКТ, сheckpoint inhibitors) связан перспективный метод лечения, основанный на одном из механизмов ускользания опухолевых клеток от иммунного надзора. Положительный ответ на ингибиторы ИКТ коррелирует с мутационной нагрузкой опухоли, которая, как ожидается, будет выше в опухолях с геномной нестабильностью (как CMMRD) и при других дефектах репарации. При этом у больных обнаруживаются ИДС разной степени выраженности и, следовательно, неэффективный противоопухолевый иммунитет.

Наиболее изучен и важен в клиническом отношении белок программируемой клеточной гибели-1 (PD-1), экспрессируемый на Т-клетках и других иммунных клетках микроокружения опухоли.

А также соответствующие ему лиганды программируемой клеточной гибели (PD-L1 и/или PD-L2, CTLA-4) на опухолевых клетках. Разработан ряд моноклональных антител, блокирующих эти белки, что приводит к восстановлению цитотоксической функции Т-клеток.

Ингибиторы ИКТ применяются при лечении различных онкологических заболеваний (меланома, немелкоклеточный рак легкого, почечно-клеточный рак, колоректальный рак, гепатоцеллюлярная карцинома, глиобластомы, лимфомы, в первую очередь ЛХ). Оказалось, что в опухолевых клетках классической лимфомы Ходжкина выявляется амплификация 9p24.1. Эта область находится на коротком плече 9-й хромосомы и содержит локусы генов PD-L1, PD-L2 и JAK2. Их экспрессия составляет около 95% в исследуемых гистологических образцах. Опухоль-ассоциированные макрофаги микроокружения также играют роль в ответе на терапию иИКТ за счет экспрессии коингибирующих лигандов ИКТ.

Есть данные о значительной эффективности лечения ЛХ с помощью анти-PD-1-антител. Общий ответ на терапию в группах с рефрактерными и рецидивными ЛХ был до 70%.

Таким образом, опухолевый иммунологический надзор и защиту от аутоиммунитета можно рассматривать как две стороны "толерантности". По всей вероятности, ингибирование ИКТ окажется чрезвычайно полезным дополнением к традиционной терапии при наличии ИДС или онкологической предрасположенности. Успех этой стратегии станет основным доказательством того, что потеря иммунологического надзора за опухолями как причина рака у пациентов с ПИД не является доминирующей. Напротив, если больные с опухолями и ИДС покажут худшие результаты после терапии иИКТ, чем "здоровые" с теми же типами злокачественных новообразований, несмотря на запрограммированную экспрессию лиганда-1, это свидетельствовало бы о том, что пациенты должны обладать соответствующим иммунным механизмом для уничтожения опухолевых клеток.

Опухоль сама по себе служит диагностическим маркером ИДС или синдрома предрасположенности, но, к сожалению, до сих пор дети даже с известными и клинически выраженными синдромами предрасположенности попадают в поле зрения врача только при развитии злокачественного заболевания. Другая крайность — длительные перерывы в скрининговых обследованиях таких пациентов и обнаружение опухоли уже на запущенных стадиях. Необходимо помнить, что особенности фенотипа, семейного анамнеза, известного ИДС или генетического заболевания у ребенка требуют тщательного наблюдения и онкологической настороженности.

                                                                                                                                                                                                          Список литературы находится в редакции