Тиреотоксикоз и гипогонадизм: уже возможен надежный контроль

ВОПРОС О ТИРЕОТОКСИКОЗЕ 

Доклад под названием «Тиреотоксикоз: проблемы и  пути их решения» представила на  съезде профессор Наталья Юрьевна Свириденко. Начала она с определения понятия «тиреотоксикоз». Это синдром, обусловленный избыточным содержанием тиреоидных гормонов в  крови и  их токсическим действием на органы и ткани. К патогенетическим вариантам тиреотоксикоза относится прежде всего диффузный токсический зоб (ДТЗ), или болезнь Грейвса. Речь идет об  аутоиммунном заболевании, развивающемся вследствие выработки стимулирующих антител к рецепторам тиреотропного гормона гипофиза (рТТГ). Однако существуют и другие расстройства подобного рода, например аутоиммунный и послеродовой тиреоидиты, а также передозировка препаратами тиреоидных гормонов. 

К наиболее доказательным методам диагностики ДТЗ относятся определение базального уровня ТТГ, тиреоидных гормонов крови (свободных фракций трийодтиронина и тироксина — свТ3 и свТ4 ), антител к рецептору ТТГ, а также ультразвуковое исследование (УЗИ) щитовидной железы (ЩЗ). При расшифровке результата лабораторных анализов необходимо учитывать, что тиреотоксикоз бывает явным и субклиническим. При явном тиреотоксикозе уровень ТТГ снижен, а повышено содержание свТ3 , и свТ4 или только свТ3 . При субклиническом—уровень ТТГ также снижен, но содержание свТ3 и свТ4 соответствует норме. 

При ДТЗ дифференциальный диагноз проводится с функциональной автономией узлов ЩЖ, а  также тиреотоксической фазой деструктивных тиреоидитов. Для этого вышеназванные методы диагностики дополняют сцинтиграфией ЩЖ, цитологическим анализом и подсчетом соотношения уровней свТ3 и свТ4 . Лечение тиреотоксикоза может быть консервативным, оперативным и включать радиойодтерапию. При впервые выявленной манифестной болезни Грейвса начинают с антитиреоидных препаратов. Из числа производных имидазола целесообразно выбрать тиамазол, а среди производных тиоурацила — пропилтиоурацил. Эти препараты подавляют действие тиреоидной пероксидазы, ингибируют окисление йода, йодирование тиреоглобулина и конденсацию йодтирозинов. В результате снижается синтез гормонов ЩЖ. Период полувыведения тиамазола из  крови — 6 часов, пропилтиоурацила — 1–2 часа. Длительность действия первого продолжается более суток, второго—12–24 часа. 

Первоначальная доза тиамазола—20–30 мг, но при больших размерах зоба и тяжелом течении тиреотоксикоза ее можно увеличить до 40–60 мг в день. Через 3–4 недели такой терапии, как правило, удается нормализовать уровни свТ3 и Т4 , но содержание ТТГ в крови может оставаться ниже нормы в  течение 2–4 месяцев, поэтому данный показатель не столь важен в первые месяцы лечения. После нормализации уровней свТ3 и свТ4 рекомендуется снижать дозу тиреостатика до  поддерживающей (минус 10 мг в день). Но делать это необходимо с осторожностью, потому что слишком быстрое уменьшение дозы может привести к декомпенсации тиреотоксикоза. 

СХЕМА НА ВЫБОР 

После нормализации уровня тиреоидных гормонов возможен переход на одну из двух схем тиреостатической терапии с одинаковой вероятностью развития стойкой ремиссии при использовании любой из них. 

Схема «Блокируй» подразумевает монотерапию тиреостатиком в относительно небольшой дозе (7,5–10,0 мг тиамазола) под ежемесячным контролем уровня тиреоидных гормонов. Плюсом этой схемы является назначение щадящей дозы тиреостатика, минусом — менее надежная блокада ЩЖ. Поэтому дозу приходится постоянно регулировать в титрационном режиме. 

В схеме «Блокируй и замещай» тиреостатик используется в большей дозе (10–20 мг в сутки). С момента нормализации уровня свТ3 и свТ4 к тиреостатику добавляется левотироксин натрия по 25–50 мкг в день. Если на фоне приема тиамазола или пропилтиоурацила развиваются медикаментозный гипотиреоз и зобогенный эффект, тиреостатик отменяют на 3–4 дня, а затем возобновляют его прием в меньшей дозе или добавляют левотироксин натрия. 

В процессе лечения показатели функциональной активности ЩЖ контролируют, определяя каждые 3–4 недели уровень свТ3 и свТ4 , а содержание ТТГ измеряют через 2–3 месяца после начала лечения. На  старте тиреостатической терапии выполняют также исходную развернутую гемограмму с  подсчетом процентного содержания пяти типов лейкоцитов, а также печеночного профиля, включая билирубин и трансаминазы. Хотя побочные эффекты тиреостатической терапии в отношении данных органов и тканей случаются редко (например, агранулоцитоз развивается примерно у 2,8 % пациентов), эти нежелательные реакции протекают крайне тяжело вплоть до острого некроза печени или холестатического гепатита. 

Особенно важно выполнить клинический анализ крови, определив уровень лейкоцитов и лейкоцитарную формулу у всех пациентов, получающих тиреостатики при фебрильных состояниях (в том числе на  фоне острого тонзиллофарингита). Рутинное периодическое определение уровня лейкоцитов на фоне тиреостатической терапии не рекомендуется. Легкие лейкопенические реакции при лечении тиреостатиками возникают часто, но они почти всегда транзиторны. При нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов менее 1,5 × 109 /л) или агранулоцитозе (менее 0,5 × 109 /л) прием тиреостатиков не возобновляется. 

При агранулоцитозе пациента госпитализируют. Отменяются все средства, вызывающие нейтропению (анальгин, парацетамол, бисептол, нитрофураны и т.д.). Рекомендуется эмпирическая антибактериальная терапия — внутривенное введение препаратов широкого спектра действия (цефалоспорины, фторхинолоны). Желательно использование гранулоцитколониестимулирующих факторов вплоть до достижения абсолютного количества нейтрофилов 1,5 × 109 /л. Клинический анализ крови проводится ежедневно. Назначается консультация гематолога. После нормализации количества нейтрофилов и стабилизации состояния показано оперативное лечение или радиойодтерапия. 

А ЕСЛИ БЕРЕМЕННОСТЬ? 

Планирование беременности при болезни Грейвса следует отложить до достижения эутиреоза с  двойным подтверждением в течение 2 месяцев при стабильном терапевтическом режиме. Женщину следует проинформировать о повышенном риске эмбриопатий в результате приема тиреостатиков: 4,1 % на фоне лечения тионамидами, повышение риска на 1,9 % при лечении пропилтиоурацилом (контроль — 0,9 %). Также необходимо предупредить пациентку о необходимости отмены этих средств на 6–10-й неделе беременности как самом опасном периоде гестации и о недопустимости лечения по схеме «Блокируй и замещай». 

Тиреостатики беременным назначают в минимально возможной дозе: 5–15 мг тиамазола, 50–200 мг пропилтиоурацила. Причем в  I триместре используют пропилтиоурацил, а тиамазол — лишь во II и III триместрах. 

Уровень ТТГ и свТ4 необходимо определять каждые 2 недели беременности. Переход на ежемесячный режим допустим лишь при достижении высоконормального уровня свТ4 , в то же время ТТГ может быть ниже нормы. 

Антитела к рТТГ проходят через плаценту, поэтому их уровень необходимо проверить на  18–22-й неделе беременности. При высоком уровне антител (превышении нормы в три раза и более) возрастает риск тиреотоксикоза у плода и новорожденного. При необходимости приема высоких доз антитиреоидных препаратов или непереносимости тиреостатика (аллергические реакции либо выраженная лейкопения) приходится принимать решение об оперативном лечении, которое возможно во II триместре беременности. 

КОНТРОЛЬ НАД ГИПОГОНАДИЗМОМ 

«Мужское здоровье: взгляд эндокринолога» — так назвал выступление профессор Роман Викторович Роживанов. На мужское здоровье влияет ряд заболеваний гипоталамо-гипофизарной сферы, половых желез, ожирение и  сахарный диабет (СД). Причем ожирение и СД чаще всего приводят к гипогонадизму. Ожирение и дефицит тестостерона взаимно усиливают друг друга и повышают кардиологические риски. Рост жировой массы способствует усилению ароматизации тестостерона в эстрогены. Уровень последних повышается, а синтез гонадотропина падает. Возникший дефицит тестостерона усиливает инсулинорезистентность (ИР) и обусловливает дислипидемию, которая становится причиной дисфункции эндотелия, развития гипертонии, атеросклероза и СД 2 типа. 

«Наше исследование 2013 года доказало,— сообщил докладчик,— что роль ожирения в возникновении гипогонадизма велика настолько, что в  результате успешной коррекции массы тела гипогонадизм был устранен у 53 % мужчин даже без тестостеронзаместительной терапии (ТЗТ)». 

Дефицит тестостерона с  годами постепенно нарастает и у здоровых мужчин, достигая к 40–79 годам 2–6 %, но при этом речь еще не идет о гипогонадизме. У мужчин же с СД 2 типа распространенность гипогонадизма очень высока. 

«В первом исследовании, проведенном в  2017–2018  годах мной и  коллегами из НМИЦ эндокринологии,— продолжил профессор Роживанов,— этот показатель составил 33 %. А по результатам нашей второй работы 2022  года (где применялся более точный метод — тандемная масс-спектрометрия), он равнялся 70 %. Гипогонадизм ассоциировался со  снижением уровня ряда предшественников тестостерона. Наиболее значимым из них оказался 17-гидроксипрогестерон, который мы предложили рассматривать как маркер тестикулярного стероидогенеза». 

Клинические рекомендации (КР) «Дефицит тестостерона у мужчин с СД» (Минздрав РФ, 2019) наряду с целым рядом других отечественных и  зарубежных КР советуют у мужчин с ожирением и СД 2 типа ежегодно определять уровень тестостерона вне зависимости от симптомов его дефицита для выявления гипогонадизма. Пороговое значение между нормальным уровнем тестостерона в сыворотке крови и соответствующим гипогонадизму составляет 12,1 нмоль/л. 

ДВЕ СТРАТЕГИИ 

Ключевые признаки гипогонадизма—это снижение либидо и сексуальной активности, сокращение числа утренних и адекватных эрекций. Пациенты с данными симптомами нередко жалуются и на быстрое прогрессирование ожирения, мужское бесплодие, гинекомастию, эмоциональную нестабильность, инсомнию, утомляемость, снижение мышечной силы (из-за уменьшения безжирового компонента массы тела). Крайне опасным осложнением гипогонадизма может стать остеопороз с малотравматическими переломами. 

Консервативное лечение гипогонадизма направлено на облегчение его симптомов путем нормализации сывороточного уровня тестостерона. Выбор метода терапии определяется формой заболевания, факторами риска и репродуктивными планами пациента. Причем достижение естественной беременности у партнерши — наиболее сложная задача такого лечения. Пациента нужно обязательно проинформировать о предполагаемой пользе терапии и ее возможных побочных эффектах. 

Существуют две основные стратегии борьбы с гипогонадизмом: заместительная терапия препаратами тестостерона и  стимулирующая — гонадотропинами и антиэстрогенами (хорионический гонадотропин, фоллитропин и кломифен или тамоксифен). Выбор второго варианта лечения оправдан при гипо- и нормогонадотропном гипогонадизме с целью сохранения репродуктивной функции. 

Зарубежные и отечественные руководства, КР Минздрава России 2018 года «Дефицит тестостерона у мужчин с СД», рекомендации Европейской ассоциации урологов по гипогонадизму 2021 года советуют в первую очередь использовать трансдермальные гелевые формы тестостерона. Им следует отдавать предпочтение у больных с факторами риска, поскольку трансдермальныеформы обеспечивают физиологически значимые концентрации тестостерона без пиков и являются короткодействующими (в отличие от длительно действующих гормональных препаратов — депо). Это позволяет быстро прекратить лечение, если появятся побочные эффекты. 

Лишь некоторые эффекты ТЗТ наступают относительно быстро, а многие другие проявятся в результате упорного труда врача вместе с пациентом лишь через месяцы или даже годы. Начнем с половой функции. Интерес к женщинам вместе с сексуальными мыслями и фантазиями восстановится быстрее всего — примерно через 6 недель. Через 12 недель мужчина сообщит о появлении утренних эрекций, сексуальной активности и эякуляций, удовлетворенности сексуальной жизнью. Однако полностью эректильная функция восстановится лишь через год. 

КАК РАБОТАЕТ ГЕЛЬ 

Еще в 2003–2004 годах было обнаружено, что повысить эффективность ТЗТ можно за  счет комбинирования ее с  ингибиторами фосфодиэстеразы пятого типа (ФДЭ-5). Причем при назначении такой комбинации число больных с эректильной дисфункцией, ответивших на лечение, было достоверно выше, чем в группе плацебо, уже на 4-й неделе лечения. Увеличение мышечной силы, безжировой массы, как и переносимости физических нагрузок, произойдет на фоне ТЗТ через 12 недель, а  значимое снижение жировой массы и уменьшение окружности талии—только через 24 недели. Существенного увеличения минеральной плотности костной ткани следует ожидать через 36 недель. Максимальный же эффект ТЗТ на массу тела и его мышечно-жировой состав разовьется только через 1–2 года. 

Как уже было сказано выше, ожирение и СД 2 типа, а также дефицит тестостерона взаимно усугубляют друг друга. В то же время ТЗТ замедляет прогрессирование СД, положительно сказывается на его показателях и способствует лучшему гликемическому контролю. По данным 8-летнего наблюдения урологического регистра, длительная ТЗТ предотвращает переход предиабета в СД 2 типа у большинства пациентов, а также способствует снижению HbА1с и инсулинемии у больных СД 2 типа с коморбидным гипогонадизмом. 

В серии исследований при участии мужчин с гипогонадизмом, страдающих также СД 2 типа и метаболическим синдромом (МС), получавших в дополнение к диете и лечебной физкультуре ТЗТ гелем тестостерона, доля пациентов, соответствующих критерию IDF тяжести МС, сократилась со 100 до 37 %, а в группе контроля—лишь до 87 %. Достоверно уменьшился и уровень HbА1с — с 7,5 до 6,3 %. В группе плацебо это значение сократилось только до 7,1 %. Показательно, что через год наблюдения ни один из больных контрольной группы не достиг целевого значения HbА1с (менее 6,5 %) в отличие от 87 % мужчин, получавших гель тестостерона. Назначение геля тестостерона привело и к достоверно более выраженному снижению ИР по показателю индекса HOMA-IR, чем в контрольной группе. ТЗТ имеет приемлемый профиль безопасности. Исследования убедительно доказали, что повышение риска рака простаты в результате такого лечения — это миф. ТЗТ не только не повышает вероятность таких неблагоприятных исходов, как инфаркты и инсульты и другие сердечнососудистые события, а также риск смерти от любых причин, но и, наоборот, связана с существенным снижением риска общей смертности. Но в зарубежном исследовании 2016 года эта закономерность статистически значимо проявилась только при длительности лечения 35 месяцев. Только тогда суммарная частота общей смертности сократилась с 7–17 % в контрольной группе до 7–9 % в группе получавших ТЗТ, а при двух- и  девятимесячной терапии эффект отсутствовал. 

Противопоказаний к ТЗМ не так много. Это рак простаты и молочных желез у мужчины, желание иметь детей и проведение с этой целью репродуктивной реабилитации, уровень гематокрита свыше 54 %, хроническая сердечная недостаточность класса III–IV по NYHA. Большой возраст сам по себе не является противопоказанием— ТЗТ можно проводить пожизненно. На ее фоне обязателен мониторинг простатспецифического антигена (ПСА), гемоглобина и гематокрита, а также регулярные УЗИ простаты. В то же время еще с 2018 года согласно всем последним обновлениям КР Европейской ассоциации урологов противопоказаниями к ТЗТ больше не являются ни повышенный уровень ПСА, ни выраженные неблагоприятные симптомы со стороны нижних мочевых путей, в том числе и при аденоме простаты. 

Александр Орлов, к.м.н.