Эндокардит Леффлера: сердце в «объятиях» эозинофилов

В ежедневной практике врач-кардиолог ежедневно сталкивается с широким спектром сердечно-сосудистых заболеваний. В динамичных условиях ургентности и необходимости принятия быстрых решений фокус врачебного внимания закономерно сосредоточивается на наиболее часто встречающейся патологии: ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии, атеросклеротических поражениях. Однако при этом велика вероятность «ускользания» редких, но потенциально опасных заболеваний, зачастую требующих нестандартного подхода. В этой связи осведомленность о таких нозологических формах, как эндокардит Леффлера (ЭЛ), приобретает особое значение.

ЭЛ (эозинофильный эндокардит, фибропластический париетальный эндомиокардит) представляет собой редкую форму рестриктивной кардиомиопатии с инфильтрацией миокарда и эндокарда эозинофилами и продуктами их дегрануляции, приводящей к развитию эндомиокардиального фиброза, тромбозам и, как следствие, — к нарушению диастолической и систолической функции сердца. Впервые болезнь описал швейцарский врач Вильгельм Леффлер (Wilhelm Löffler) в 1936 г.

ПРИЧИНЫ И ОБСТОЯТЕЛЬСТВА

Распространенность ЭЛ согласно литературным данным оценивается в 0,036 % случаев на 100 тыс. населения. Чаще всего заболеванием страдают представители мужского пола в возрасте 30–50 лет. Эндемичными для него считаются тропические и субтропические пояса Азии, Африки и некоторые районы Южной Америки. 

Этиология ЭЛ остается до конца не ясной. В современной практике болезнь рассматривается как вариант течения гиперэозинофильного синдрома (ГЭС) с преимущественным вовлечением сердечно-сосудистой системы. Предполагается, что наиболее часто эндокардит возникает в контексте идиопатической формы ГЭС. Реже ЭЛ может провоцироваться реакциями гиперчувствительности на лекарственные препараты (сульфаниламиды, триамтерен), паразитарными инвазиями (аскаридоз, трихинеллез) или развиваться на фоне аутоиммунных (системная красная волчанка, эозинофильный гранулематоз с полиангиитом, узелковый полиартериит) либо онкологических заболеваний.

ОТ БЕЗОБИДНОГО СОСЕДА К ОПАСНОМУ ЗАХВАТЧИКУ

Патогенез заболевания — сложный каскад событий, в основе которого лежат гиперактивация эозинофилов с массивной инфильтрацией ими сердечной мышцы и эндокарда. Соответственно этому в течении ЭЛ принято выделять 3 стадии: острого некроза, тромбоза и фиброза, схематично представленные на рисунке 1. Проникая в ткани сердца, эозинофилы подвергаются дегрануляции, в результате чего высвобождаются катионные белки, инициирующие эндокардиальное повреждение (1-я стадия) и запускающие цепь воспалительных реакций и внутрисосудистый тромбоз (2-я стадия). В частности, поврежденные кардиомиоциты становятся источником провоспалительных медиаторов — фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) и интерлейкина (IL) 1β, которые, в свою очередь, активируют резидентные фибробласты. Эти клетки под воздействием молекулярных сигналов начинают интенсивно синтезировать коллаген, что приводит к прогрессирующему фиброзированию эндокарда и миокарда. Фиброз необратимо изменяет структуру сердца, снижая эластичность и податливость тканей, что существенно ограничивает их сократительную способность (3‑я стадия). В дополнение к этому катионные белки эозинофилов непосредственно активируют факторы свертывающей системы крови, создавая благоприятные условия для образования тромбов на поверхности эндокарда. Описанные процессы могут происходить на фоне мутаций стволовых клеток, что приводит к экспрессии гибридных генов, главным образом FIP1L1-PDGFRA (F/P), с постоянной тирозинкиназной активностью и устойчивой гиперпродукцией IL‑5 активированными Т-лимфоцитами.

Важно подчеркнуть, что повреждение сердца при ЭЛ обусловлено не суммарным количеством присутствующих в организме эозинофилов, а долей активированных клеток данной группы, подвергшихся дегрануляции. По современным данным, это значение должно составлять ≥15–20 % общего числа эозинофилов, находящихся в кровотоке.

КАК ПРАВИЛЬНО РАСПОЗНАТЬ УГРОЗУ

Клиническая картина ЭЛ отличается, с одной стороны, многообразием проявлений, а с другой — их неспецифичностью, что, безусловно, затрудняет раннюю диагностику этого редкого заболевания. Симптоматика варьирует от латентного течения на ранних стадиях до тяжелой сердечной недостаточности (СН) и серьезных тромбоэмболических осложнений на поздних этапах.

Пациенты с эозинофильным эндокардитом могут предъявлять жалобы на чрезмерную утомляемость, потерю массы тела, повышение температуры, одышку, боль в грудной клетке, ощущение перебоев в работе сердца и др. При физикальном осмотре наблюдаются признаки, обусловленные развитием СН (отеки, набухание шейных вен, в тяжелых случаях — гепатомегалия и асцит); аускультативно могут выслушиваться хрипы в легких, аритмия, ритм галопа, в случае поражения клапанов — систолический/диастолический шум.

Что касается лабораторных и инструментальных методов исследования, то в гемограмме выявляются стойкая гиперэозинофилия (>1,5 × 109/л) и ускорение СОЭ, в сыворотке повышаются уровни кардиоспецифичных маркеров и мозгового натрийуретического пептида (BNP)/N-концевого пропептида натрийуретического гормона (В-типа) (NT-proBNP). Обнаружение патологического гена F/P возможно посредством флуоресцентной in situ гибридизации (FISH) при молекулярно-генетическом исследовании.

Патогномоничные в отношении ЭЛ ЭКГ-критерии (как и для ряда других нозологических форм) отсутствуют. Часто регистрируются признаки гипертрофии предсердий, левого желудочка (ЛЖ), атриовентрикулярные блокады, фибрилляция предсердий; возможны изменения сегмента ST и зубца T (как проявления миокардита).

Ведущее значение в диагностике ЭЛ придается мультимодальной визуализации. Первый этап — эхокардиография (ЭхоКГ) с оценкой размеров и функции сердца, состояния клапанного аппарата, выявлением тромботических образований (характерным для ЭЛ является выстилающий верхушку ЛЖ тромб при сохраненной ФВ). В пользу заболевания могут свидетельствовать рестриктивный тип наполнения (третий тип диастолической дисфункции) ЛЖ, дилатация предсердий. Нередко поражаются митральный или трикуспидальный клапаны, на поздних стадиях может наблюдаться снижение ФВ ЛЖ. У 10–32 % пациентов с ГЭС обнаруживается перикардиальный выпот.

Значимым диагностическим инструментом служит магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца с контрастированием диэтилпентаацетатом гадолиния (Gd). Она позволяет установить следующие изменения (рис. 2):

• субэндокардиальное усиление контраста (накопление контрастного препарата) в апикальных отделах ЛЖ, не соответствующее зонам кровоснабжения отдельных коронарных артерий, на Т1‑взвешенных изображениях в режиме «инверсия–восстановление»;

• возможное накопление контраста в структурах, поддерживающих клапанный аппарат;

• наличие тромба в области верхушки ЛЖ;

• отек миокарда в острой фазе на Т2‑взвешенных изображениях;

• фиброз, присутствие и степень которого определяются при позднем гадолиниевом усилении.

Наряду с этим МРТ предоставляет важную информацию относительно не только ранней верификации потенциальных отклонений, но и мониторинга их динамики.

Однако, несмотря на ценность неинвазивных визуализационных методов, «золотым стандартом» в диагностике ЭЛ остается биопсия миокарда. Гистоморфологическая картина при этом закономерно изменяется в зависимости от стадии. Если первоначально доминирует эозинофильная инфильтрация, то в дальнейшем преобладают признаки фиброза и тромботических изменений (рис. 3). Выполнение указанной процедуры при подозрении на ЭЛ, безусловно, сопряжено с определенными рисками. Биопсия противопоказана при таких состояниях, как острый инфаркт миокарда, тромбоз ЛЖ или образование аневризмы. К факторам, повышающим риски, относятся выраженная кардиомегалия, декомпенсированная СН и недавняя инфекция.

КАК РАЗОРВАТЬ «КОЛЬЦО ВЛИЯНИЯ» ЭОЗИНОФИЛОВ?

Ввиду редкости ЭЛ данные об оптимальных схемах лечения ограничены, поэтому рекомендации в большей степени основаны на экспертных оценках и анализе клинических случаев. Терапевтическая стратегия при ЭЛ направлена на достижение двух взаимосвязанных целей, определяющих прогноз: эффективное снижение эозинофилии для минимизации органного повреждения и профилактику тромбоэмболических осложнений. Поскольку ЭЛ рассматривается как проявление ГЭС, препаратами 1‑й линии являются глюкокортикостероиды, эффективно подавляющие активность эозинофилов и воспалительный ответ. В случаях стероидорезистентности или при развитии побочных эффектов возможно применение иммуносупрессивных/иммуномодулирующих препаратов, включая гидроксикарбамид, азатиоприн, интерферон-альфа, ингибитор тирозинкиназы — иматиниб; имеются сведения об эффективности циклоспорина. Непосредственный выбор лечебной тактики определяется стадией заболевания. Важным аспектом является купирование симптомов, включая СН, легочную гипертензию и другие органные нарушения. Пациентам с тромбозом ЛЖ, фибрилляцией предсердий или высоким риском тромбоэмболий показана адекватная антикоагулянтная терапия. При дальнейшем прогрессировании, массивном фиброзе эндокарда, тяжелой клапанной дисфункции следует рассмотреть вопрос о хирургическом вмешательстве (декортикация — иссечение утолщенного эндокарда — либо кардиотрансплантация).

Прогноз болезни до настоящего времени в большинстве случаев неблагоприятный. Застойная СН с дыхательной, почечной, а чаще полиорганной дисфункцией — основная причина летального исхода у рассматриваемой категории пациентов. По мнению большинства исследователей, в качестве предикторов ранней смертности при ЭЛ рассматриваются нарушение внутрижелудочковой проводимости, быстрое нарастание недостаточности кровообращения до III–IV функционального класса по NYHA и осложнения тромбоэмболического характера.

                                                                                                          ***

Неспецифичность клинических проявлений эозинофильного эндокардита на ранних стадиях в сочетании с необходимостью проведения всестороннего обследования существенно затрудняют своевременную постановку диагноза. В свою очередь, эндо-/миокардиальный фиброз и СН во многом обусловливают неблагоприятный прогноз. ЭЛ принадлежит к заболеваниям, бросающих врачу определенный вызов, когда диагностика, требующая междисциплинарности и максимальной пациентоориентированности, становится настоящей проверкой зрелости клинического мышления и владения необходимыми навыками.