Бактериальный вагиноз и ВПЧ-инфекция у женщин в постменопаузе

Бактериальный вагиноз — распространенное заболевание, вызывающее много вопросов, и на большинство из них, несмотря на многочисленные исследования, ученые до сих пор не могут найти ответы. Один из них — нужно ли лечить пациенток постменопаузального возраста и чем. Этому уделяется недостаточное внимание, ведь в основном обсуждается такая проблема у женщин репродуктивного возраста с хорошей эстрогенной насыщенностью, а запрос от практических врачей относительно пациенток старшего возраста остается неудовлетворенным. Ситуация осложняется еще больше, если присутствует ВПЧ-инфекция. Предлагаем обсудить особенности ведения женщин с указанными инфекциями в постменопаузе.

Современные представления о бактериальном вагинозе (БВ) свидетельствуют о том, что это инфекционный полимикробный биопленочный синдром, связанный с половой активностью, вызываемый вирулентными видами Gardnerella vaginalis и сопровождающийся нарушением баланса естественной вагинальной флоры (дисбиозом) — увеличением общего количества условно-патогенных бактерий с преобладанием анаэробных, снижением количества «защитных» лактобактерий, характеризующийся субклиническим воспалением.

БВ является фактором риска заражения другими инфекциями, в частности, риск инфицирования вирусом папилломы человека (ВПЧ) увеличивается почти в 3 раза (Martins B.C.T., 2023). В свою очередь, ВПЧ — известный этиологический фактор рака шейки матки (РШМ), частота которого прогрессивно растет с возрастом: средний возраст диагностики РШМ — 50 лет, более 20 % случаев выявляются у женщин старше 65 лет [1].

ЧАСТО ЛИ ВСТРЕЧАЮТСЯ БВ И ВПЧ У ЖЕНЩИН В ПОСТМЕНОПАУЗЕ?

Распространенность БВ в постменопаузальной возрастной категории женщин составляет от 2 до 57 % со средней оценкой 17 % [2], что немного ниже, чем у женщин репродуктивного возраста, среди которых БВ встречается у 23–29 %. Более высокая частота БВ отмечается у женщин в постменопаузе с ВПЧ-инфекцией.

Совокупная распространенность ВПЧ у женщин 45–64 лет составляет 34 %, а 24 % имеют ВПЧ высокого канцерогенного риска, персистенция ВПЧ-инфекции составляет 16 % [3]. Вероятность персистенции ВПЧ выше среди женщин с измененной вагинальной микробиотой [4].

ОСОБЕННОСТИ МИКРОБИОТЫ У ЖЕНЩИН В ПОСТМЕНОПАУЗЕ

В настоящее время выделено около 20 видов различных представителей лактофлоры, населяющих вагинальный биотоп. Установлено, что в условиях нормы во влагалище доминируют один или два вида из комплекса Lactobacillus spp. [5]. В работе, проведенной в 2014 г. R. Brotman и соавт. [6], было выделено 5 бактериальных сообществ (CST — Community State Type), из которых в 4 доминировали L. crispatus (CST I), L. gasseri (CST II), L. iners (CST III) или L. jensenii (CST V), а одно отличалось микробным многообразием (CST IV А и B), которые имели относительно низкое содержание лактобактерий.

В период пременопаузы доминирующим видом является L. crispatus (CST I). Доминирование L. crispatus коррелирует с нормоценозом и низким содержанием микроорганизмов, ассоциированных с дисбиозом влагалища [7]. Особенностью влагалищного биотопа является его уникальность у разных женщин (интересным фактом, выявленным в ходе другого исследования, было то, что количество одновременно выявляемых видов лактобактерий и уровень лактобактериальной ДНК не отличались в пробах вагинального отделяемого только у матерей и дочерей в репродуктивном возрасте [7]) и строгая эстрогенная зависимость, что обусловливает количественные и качественные микробиологические изменения вагинальной среды в течение жизни [8].

Вагинальная микробиота у женщин в постменопаузе имеет другой состав, чем в репродуктивном возрасте, даже если БВ отсутствует. Поскольку постменопауза характеризуется низкими уровнями эстрогена и гликогена в слизистой оболочке влагалища, а также более тонким вагинальным эпителием (рис. 1) и более низкими уровнями лактобактерий, у них отмечаются высокое микробное разнообразие и более высокий pH влагалища [9]. Как правило, вагинальная микробиота постменопаузальных женщин включает G. vaginalis, U. urealyticum, C. albicans и виды Prevotella, в то время как доля Lactobacillus spp.постепенно снижается. Популяционное исследование, выполненное канадскими исследователями, подтвердило факт, что только у 25–30 % женщин в постменопаузе микрофлора влагалища содержит достаточное число Lactobacillus spp. [10]. Женщины, не получающие менопаузальную гормональную терапию (МГТ) эстрогенами, имеют более высокую склонность к вагинальной бактериальной колонизации различными видами анаэробных бактерий. Поэтому если симптомы отсутствуют, то не стоит переоценивать эти лабораторные находки и ставить диагноз БВ.

Важной особенностью женщин в постменопаузе является наличие легкой или умеренной вульвовагинальной атрофии (ВВА), которая вызывает сухость и болезненность влагалища из-за снижения уровня эстрогенов, и, что примечательно, при этом состоянии в 25 раз больше шансов классифицировать это состояние как БВ по сравнению с женщинами без ВВА [11]. Подтверждена также высокая частота рецидивирующих инфекций мочевыводящих путей, наблюдаемая у женщин старшего возраста, что может рассматриваться как проявление генитоуринарного менопаузального синдрома (ГУМС) [12].

КАК ПРАВИЛЬНО ПОСТАВИТЬ ДИАГНОЗ

Выявлена значительная связь между признаками ВВА и бактериальным составом влагалища, определяющим клиническую картину. Такие симптомы, как сухость и раздражение во влагалище, повышение рН, свидетельствуют и о ВВА, и о БВ [13, 14].

Из-за изменений в вагинальной микробиоте на фоне гипоэстрогенного состояния у женщин в постменопаузе диагностика БВ может быть затруднена. Шкала Ньюджента, как и критерии Амселя, разработаны благодаря исследованиям, из которых были исключены женщины в период постменопаузы, потому эти методы не могут использоваться для диагностики БВ у данной категории пациенток.

Диагностика ВВА основана на данных объективного осмотра и кольпоскопии (рис. 2), а также результатах микроскопии при наличии атрофического типа мазка (парабазальные клетки, нити фибрина, единичные эритроциты и лейкоциты, отсутствие лактобактерий).

Современные данные показывают, что тестирование на ВПЧ ВКР может быть более точным, чем тестирование ВПЧ/цитология у женщин в постменопаузе, и что цитология не добавляет клинической ценности в этой популяции [15]. Плановый скрининг рекомендуется проводить каждые три года до 65 лет.

СТРАТЕГИЯ ЛЕЧЕНИЯ

Основу терапии БВ составляют 5‑нитроимидазолы — метронидазол, тинидазол, а также клиндамицин. Эти методы направлены на эрадикацию возбудителей и восстановление численности лактобактерий. Однако у женщин в постменопаузе слизистая оболочка влагалища может не поддерживать рост лактобактерий в течение длительного периода при отсутствии поддержки эстрогенами. Поскольку лактобактерии способны закрепиться только на созревшем вагинальном эпителии, восстановление флоры без адекватной стимуляции роста эпителия не приведет к желаемому результату [8]. Поэтому большую роль играют скорость восстановления слизистой оболочки влагалища и рост собственной популяции лактобактерий. В клиническом исследовании при применении препарата Овестин (суппозитории в стандартной дозе 0,5 мг) уже через 2 недели при кольпоскопии наблюдалось увеличение толщины поверхностного эпителия влагалища [16]. У женщин в постменопаузе, получающих системное или местное лечение эстрогенами, наблюдается увеличение L. cripatus.

В этой ситуации следует провести терапию вагинальным эстрогеном в течение как минимум 6–8 недель и оценить результат. Лабораторное подтверждение менопаузы по уровням эстрадиола в сыворотке крови не является необходимым для начала лечения при ВВА, установленном в результате объективного обследования. Если симптомысохраняются, несмотря на 6–8‑недельное применение вагинальной терапии эстрогенами, при подозрении на БВ следует одновременно назначить лечение антибиотиками.

При подозрительном результате мазка из шейки матки на онкоцитологию у женщин в постменопаузе и обнаружении аномальных клеток на фоне атрофических изменений следует провести короткий курс лечения (0,5 мг эстриола в форме крема или суппозитории (препарат Овестин) через день, 4 дня) и повторить исследование мазка на онкоцитологию (не ранее 72 часов после последней дозы).

Терапия локальным эстриолом связана с восстановлением слизистой оболочки влагалища и ее функции [17]. В систематическом обзоре 53 исследований (2019) показано, что эстриол превосходит плацебо в отношении всех симптомов ВВА и некоторых мочевых симптомов, а также увлажняющие средства и лубриканты — в отношении объективных показателей ВВА и не оказывает системного влияния на другие органы-мишени [18]. Эффективность эстриола выше в 4 раза по сравнению с плацебо (ОШ 4,1, 95 % ДИ 1,9–8,9) [19]. В нескольких обзорах сообщалось, что женщины, получавшие локальное гормональное лечение, имели значительно более высокие уровни свободного гликогена и повышенное количество лактобактерий по сравнению с не получавшими его. Так, в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании использование препарата Овестин (крем 0,5 мг) способствовало восстановлению собственной популяции лактобактерий во влагалище через 1 месяц у 61 % женщин против 0 % в группе плацебо (до лечения у всех пациенток лактобактерии отсутствовали) [20].

Показано, что местное применение препарата Овестин лучше других средств устраняет атрофические изменения и эффективно в 80–90 % наблюдений, а также эффективнее по сравнению с системной МГТ [21]. После 12 месяцев терапии препаратом Овестин (свечи 0,5 мг) у 98 % женщин исчезли симптомы ВВА [22]. Shen J. et al. показали положительное влияние эстриола на состав микробиоты (рис. 3) [23]. В клиническом исследовании применение препарата Овестин (крем 0,5 мг) способствовало восстановлению тех видов лактобактерий, которые преобладают у женщин в период до развития патологического состояния. Также восстанавливались бифидобактерии [24].

Однако симптомы ГУМС могут повториться после прекращения терапии, поэтому требуется долгосрочное лечение для сохранения достигнутого результата (срок поддерживающей терапии — до пожизненного применения) [25].

Пероральную терапию эстрогенами следует назначать пациенткам, у которых также наблюдаются системные умеренные или тяжелые симптомы менопаузы.

Гормональная терапия эстриолом в постменопаузе не способствует репликации вируса или риску переноса ВПЧ и развитию поражений тканей шейки матки [26].

С возрастом повышается распространенность пролапса тазовых органов, возрастает и частота ВВА, увеличивается риск БВ в связи с зиянием половой щели или выпадением стенок влагалища за ее пределы, а также декубитальных язв, что в совокупности диктует необходимость локальной терапии эстриолом. Эстриол улучшает трофику и кровообращение, повышает репаративно-регенеративные свойства слизистой влагалища [20]. Следует рассмотреть местное применение препарата Овестин при лечении осложнений, связанных с сетчатыми имплантами при сочетании с ГУМС, перед и после операции влагалищным доступом, перед и в процессе использования пессария. Рекомендуемые схемы применения препарата Овестин представлены на рис. 4.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, у женщин в постменопаузе слизистая влагалища подвергается атрофическим изменениям с появлением симптомов раздражения и сдвигом рН, микробиота имеет иной состав, чем у женщин репродуктивного возраста, что может привести к гипердиагностике БВ.

Для восстановления численности лактобактерий необходимо назначение препарата Овестин (крем, суппозитории). В состав препарата Овестин входит микронизированный эстриол в стандартной дозе 0,5 мг, необходимой для адекватной стимуляции роста вагинального эпителия, восстановления уникальной, со строгой эстрогенной зависимостью, собственной популяции лактобактерий, способных закрепиться только на созревшем вагинальном эпителии.

В дальнейшем лечение препаратом Овестин следует продолжить длительно во избежание прогрессирования ГУМС.

Литература

1. Key Statistics for Cervical Cancer. American Cancer Society. 2020. 9 р.

2. Stewart LL et al. Prevalence of bacterial vaginosis in postmenopausal women: a systematic review and meta-analysis. Sex Health. 2022;19(1):17–26.

3. Martins BCT et al. Bacterial vaginosis and cervical human papillomavirus infection in young and adult women: a systematic review and meta-analysis. Rev Saude Publica. 2023 Jan 6; 56:113

4. Smith EM et al. Persistent HPV infection in postmenopausal age women. Int J Gynaecol Obstet. 2004 Nov; 87(2):131–7.

5. Тихомиров А.Л., Казенашев В.В. Восстановление микробиоты влагалища у пациенток с бактериальным вагинозом. Медицинский совет. 2022; 16(5):25–30.

6. Nappi R, Palacios S. Impact of vulvovaginal atrophy on sexual health and quality of life at postmenopause. Climacteric. 2014; 17:3–9.

7. Ворошилина Е.С., др.. Исследование вагинальной лактофлоры матерей и их дочерей в репродуктивном возрасте. Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения. Сборник статей VIII Международной научно-практической конференции молодых ученых и студентов. Екатеринбург, 2023.

8. Доброхотова Ю.Э., др. Микробиота влагалища в период менопаузального перехода: роль лактобактерий. Гинекология. 2021; 23 (3): 214–221.

9. Макацария А.Д., др. Лечение эстриолом вульвовагинальной атрофии в постменопаузе: обновление научных данных 2014–2018 гг. Акушерство, Гинекология и Репродукция.2019; 13(3):227–238.

10. Park MG et al. Menopausal Changes in the Microbiome-A Review Focused on the Genitourinary Microbiome. Diagnostics (Basel). 2023 Mar 21; 13(6):1193.

11. Van Gerwen OT et al. Bacterial Vaginosis in Postmenopausal Women. Curr Infect Dis Rep. 2023 Jan; 25(1):7–15.

12. Angelou K et al. The Genitourinary Syndrome of Menopause: An Overview of the Recent Data. Cureus. 2020 Apr 8; 12(4): e758.

13. Van Gerwen OT et al. Bacterial Vaginosis in Postmenopausal Women. Curr Infect Dis Rep. 2023 Jan; 25(1):7–15.

14. Балан В.Е, др. Генитоуринарный или урогенитальный синдром возможности длительной терапии. Медицинский совет. 2016;12:89–101.

15. Kiff JM et al. Cervical Cancer Screening in Postmenopausal Women: Is It Time to Move Toward Primary High-Risk Human Papillomavirus Screening? J Womens Health (Larchmt). 2021 Jul; 30(7):972–978.

16. Mattsson LA et al. A clinical evaluation of treatment with estriol vaginal cream versus suppository in postmenopausal women. Acta Obstet Gynecol Scand. 1983; 62(5):397–40.

17. Biehl C et al. A systematic review of the efficacy and safety of vaginal estrogen products for the treatment of genitourinary syndrome of menopause. Menopause. 2019 Apr; 26(4):431–53.

18. Lethaby A et al. Local oestrogen for vaginal atrophy in postmenopausal women (Review). Cochrane Database of Syst Rev. 2016, Issue 8. Art. No.: CD001500.

19. Raz R et al. A controlled trial of intravaginal estriol in postmenopausal women with recurrent urinary tract infections. N Engl J Med. 1993 Sep 9; 329(11):753–6.

20. Santen R.J. et al. Endocrine Society. Postmenopausal hormone therapy: an Endocrine Society scientific statement/ J. Clin Endocrinol Metab. 2010 Jul; 95(7 Suppl 1): s1‑s66.

21. Iosif CS. Effects of protracted administration of estriol on the lower genito urinary tract in postmenopausal women. Arch Gynecol Obstet. 1992; 251(3):115–20.

22. Shen J et al. Effects of low dose estrogen therapy on the vaginal microbiomes of women with atrophic vaginitis. Scientific Reports. 2016; 6: 24380.

23. Вaber RJ, Panay N, Fenton A and the IMS Writing Group. 2016 IMS Guidelines for Midlife Women’s Health and Menopausal Hormonal Therapy. Climacteric. 2016; 19(2):109–50.

24. Ferenczy A et al. Human papillomavirus infection in postmenopausal women with and without hormone therapy. Obstet Gynecol. 1997 Jul; 90(1):7–11.

25. Kate H Moore et al. Change in microbiota profile after vaginal estriol cream in postmenopausal women with stress incontinence. Front Microbiol. 2024 Mar 5;15:1302819.

26. Клинические рекомендации. Выпадение женских половых органов. РОАГ, 2021. https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/647_1.