ВПЧ-инфекция и беременность

По данным ВОЗ, рак шейки матки (РШМ) занимает четвертое место по распространенности среди всех видов злокачественных опухолей у женщин. Статистика более чем тревожна: в 2020 г. в мире зафиксировано 604 тыс. новых случаев этого заболевания и 342 тыс. случаев смерти от него. РШМ у женщин во время беременности и в течение 12 месяцев после родов выявляют достаточно редко — 1–3 % среди всех случаев рака этой локализации. Тем не менее редко — не означает никогда, а потому клиницисту нужно чрезвычайно внимательно отнестись к вопросам ведения пациенток этой категории. Обо всех нюансах мы поговорили с ведущим отечественным экспертом — к.м.н. Тамарой Николаевной БЕБНЕВОЙ.

— Тамара Николаевна, какова ситуация с РШМ в период гестации в нашей стране?

— Согласно данным Минздрава России (2010), частота выявления РШМ в период гестации колеблется от 1:2000 до 1:5000, преинвазивной карциномы in situ — 1:770. В этой связи важно понимать, что о влиянии беременности на прогрессирование предраковых заболеваний среди специалистов пока идут многочисленные дискуссии. Тем не менее уже точно известно, что у беременных, прошедших курс терапии интрацервикальной неоплазии (CIN), риск рецидива предрака увеличивается в 10 раз по сравнению с небеременными.

— С какими основными трудностями сталкиваются клиницисты в процессе ведения беременных с РШМ?

— В первую очередь хочется отметить, что визуализация шейки матки во время беременности сопряжена с рядом трудностей. Использование цитологического и кольпоскопического методов исследований в этот период имеет ряд ограничений ввиду их низкой чувствительности и специфичности, а выполнение биопсии может привести к осложнениям и потере беременности. В целом распространенность аномальной цитологии шейки матки при беременности аналогична таковой у небеременных женщин того же возраста и составляет от 3 до 10 %, она чаще встречается в возрасте от 30 до 40 лет.

Кроме того, лечебная тактика ограничена и основана на консенсусе и рекомендациях экспертов при отсутствии единых стандартов по ведению беременных.

— В чем особая уязвимость беременных?

— Повышение частоты развития неопластических процессов шейки матки в наше время объясняется тенденцией к увеличению среднего возраста беременных и ростом распространенности папилломавирусной инфекции (ПВИ).

Распространенность ПВИ в популяции варьирует в широком диапазоне и зависит от региона (в большинстве — от 9 до 24 %, в среднем — 12 %) и возраста (преобладание у пациенток моложе 25 лет: 16–29 случаев на 1 тыс.).

В гравидарном периоде наблюдается активизация процесса метаплазии цервикального эпителия, которая является объектом для вируса папилломы человека (ВПЧ). Под влиянием эстрогенов и прогестерона, которые способствуют росту экспрессии ВПЧ 16‑го типа, на фоне беременности происходит прогрессивное увеличение чувствительности цервикального эпителия к ВПЧ. Известно, что риск заражения ВПЧ в гестационный период в 1,4 раза превышает таковой у небеременных.

Если же рассматривать вопрос прогрессирования тяжести CIN, то этот процесс обусловлен уменьшением относительной численности Lactobacillus spp. и увеличением разнообразия микробиоты влагалища.

— А в послеродовом периоде риски уменьшаются?

— На этот счет мнения экспертов также пока неоднозначны. Так, ряд публикаций демонстрируют, что к концу послеродового периода в 50 % случаев изменений состояния шейки матки по сравнению с исходным уровнем не наблюдается: прогресс выявлен у 2,9 %, регресс — у 47,1 % пациенток. Другие данные показывают регресс от 37 до 74 % после родов, прогресс — лишь в 3,9 % и отсутствие трансформации до инвазивного рака.

— Какие механизмы задействованы в формировании РШМ?

— Механизмы, приводящие к развитию РШМ, включают не только персистенцию (интегрированной формой) ВПЧ, но и другие факторы, среди которых воспаление занимает одно из ведущих мест. Тут уместно упомянуть несколько цифр. Так, болезни шейки матки в популяции встречаются у 10–15 %, и преимущественно они представлены воспалительными заболеваниями (60–89 %), а еще примерно 5–12 % составляют интраэпителиальные неоплазии. Распространенность воспалительных заболеваний шейки матки беременных, инфицированных ВПЧ, достаточно высока, что требует их своевременной диагностики и лечения.

Общая рекомендация может звучать так: необходимо выявлять воспалительные заболевания нижнего отдела полового тракта у беременных и своевременно проводить их санацию для уменьшения риска РШМ.

— Если наиболее значимым фактором риска цервикального рака считают ПВИ, какими должны быть шаги по предотвращению негативного сценария во время беременности?

— Практикующему врачу всегда следует держать в голове информацию о том, что ПВИ у беременных обусловливает снижение уровня лактобактерий в вагинальном содержимом и увеличивает риск дисбиотических нарушений влагалища. При этом персистирующая ВПЧ-инфекция, ИППП (хламидийная инфекция), условно-патогенные микроорганизмы (уреаплазменная инфекция) и дисбиозы влагалища (бактериальный вагиноз) совершенно четко связаны с хроническим воспалением и ответственны за прогрессирование CIN и риск РШМ.

К сожалению, в нашей стране государственных программ организованного скрининга пока нет, в связи с чем необходимо активно использовать оппортунистический скрининг с учетом современных рекомендаций ВОЗ и предлагать женщинам в качестве первичного теста исследование на ВПЧ с определением типов вируса и последующее цитологическое исследование при положительном результате. В случае получения отрицательного результата интервал до следующего скрининга может составлять 5 лет, при положительном ВПЧ-тесте и отрицательных результатах цитологического исследования — 1 год, при положительном результате обоих тестов выполняют кольпоскопическое исследование и биопсию.

На фоне гестации влияние гормональных факторов на слизистую оболочку шейки матки может внести свои коррективы в кольпоскопическую и цитологическую картины. Они меняются за счет гиперплазии и метаплазии эпителия, децидуоза стромы. Именно этим обусловлены сложности верификации ранних форм РШМ у беременных. Здесь крайне важно проявить внимательность и анализировать большой массив входящей информации, чтобы соблюсти баланс между гипер- и гиподиагностикой онкологического заболевания.

— Расскажите, пожалуйста, подробнее про эти диагностические крайности.

— Ложноотрицательным результатам (гиподиагностике) могут способствовать гиперплазия эндоцервикальных желез, реактивные изменения клеток на фоне воспалительных изменений (визуально — крупные клетки с большими ядрами) и гиперсекреция, затрудняющие идентификацию атипических клеток. В свою очередь, ложноположительные результаты (гипердиагностику) могут обусловливать признаки, схожие с HSIL: дегенерация цитоплазмы и гипертрофированные ядра (вследствие стромальной децидуализации, присутствия фрагментов цитотрофобласта и синцитиотрофобласта), наличие незрелых метапластических клеток (вследствие смещения стыка эпителиев на влагалищную часть шейки матки и усиления процессов метаплазии под влиянием кислой среды влагалища).

— Обращать внимание на ВПЧ нужно ведь не только в связи с онкологическим риском. Исходы беременности на таком скомпрометированном фоне тоже могут быть неблагоприятными?

— Риск антенатальной вертикальной передачи ВПЧ не столь велик — около 5 %. Но для течения гестации этот патоген совсем небезразличен: ВПЧ с изменениями влагалищной микрофлоры и воспалением ассоциирован с неблагоприятными исходами беременности (самопроизвольным и несостоявшимся выкидышем, преждевременным излитием околоплодных вод, преждевременными родами, плацентарной недостаточностью, низким весом новорожденного, гибелью плода), риск которых увеличивается в среднем в 2 раза. Именно поэтому рекомендуется динамическое наблюдение пациентки с целью выявления факторов риска ранней потери беременности и преждевременных родов (УЗ-цервикометрия), а также проведение профилактических мероприятий.

— Можно ли как-то повлиять на риск возникновения РШМ?

— В определенной степени да. Согласно действующим клиническим рекомендациям, к факторам риска РШМ относятся: раннее начало половой жизни, частая смена половых партнеров, отказ от контрацептивов «барьерного» типа, курение, иммуносупрессия. В последнее время много дискуссий вокруг роли ИППП в возникновении цервикальных злокачественных опухолей. Как мы видим, ряд факторов вполне можно квалифицировать как модифицируемые. Значит, в этом направлении и следует действовать. В том числе во время консультативных приемов по любым вопросам акушерско-гинекологической практики. И, безусловно, выявление факторов риска становится показанием к выполнению регулярного скрининга РШМ.

— О чем стоит позаботиться еще на прегравидарном этапе?

— Очень важный вопрос. В нашей стране прегравидарная подготовка как серьезное направление предикции целого ряда акушерских и гинекологических осложнений пока не столь развита. Мы движемся в этом направлении, но очень медленно, буквально маленькими шажками формируя тренд предусмотрительности.

В контексте минимизации онкологических рисков, ассоциированных с ВПЧ-инфекцией, конечно, стоит говорить о вакцинации — первичной специфической профилактике. И тут тоже все непросто. При планировании беременности вакцинацию против ВПЧ следует отложить до ее завершения. Во время беременности вакцинация не показана. Если зачатие наступило после начала вакцинации, введение оставшейся дозы откладывают на послеродовой период. Таким образом, профилактическая прививка должна быть выполнена существенно заранее.

Важно отметить, что число самопроизвольных выкидышей и преждевременных родов у вакцинированных женщин в 2 раза меньше по сравнению с теми, кто не получил вакцину против ВПЧ (2,3 и 5,1 % соответственно).

Кроме того, в рамках прегравидарной подготовки рекомендуется проведение цервикального скрининга с использованием ко-теста (ВПЧ и цитологическое исследование). Это касается небеременных женщин. На фоне гестации вторичная профилактика РШМ (скрининг), согласно рекомендациям РОАГ («Нормальная беременность», 2021), ограничивается цитологическим исследованием, которое нужно выполнить при первом визите пациентки на консультацию.

— В чем вы видите нюансы цитологического исследования во время беременности?

— Цитологический анализ выполняется, если с момента последнего исследования прошло более 3 лет при отрицательном анализе на ВПЧ и нормальных данных предыдущих цитологических исследований (NILM), а также если с момента последнего исследования прошло более года при положительном или неизвестном ВПЧ-статусе или хотя бы одном патологическом предыдущем цитологическом исследовании (ASCUS, LSIL, HSIL) вне зависимости от проведения терапии в анамнезе.

Еще хотелось бы подчеркнуть, что физиологические изменения шейки матки, обусловленные беременностью, а также воспалительные заболевания значительно затрудняют идентификацию атипических клеток плоского и железистого эпителия. Чувствительность цитологического метода для выявления поражений шейки матки на фоне ВПЧ равна 50–80 %, чувствительность при диагностике HSIL — 70–80 %.

— Известно, что риск прогрессирования тяжелых цервикальных интраэпителиальных неоплазий и преинвазивного рака до инвазивной опухоли невелик (0,4–3 % пациентов). Это позволяет откладывать основную терапию на послеродовой период. Каковы действия врача в процессе ведения беременной?

— Самое главное — своевременно выявить или исключить инвазивный рак. Важно помнить, что беременным с цитологическим подтверждением плоскоклеточных интраэпителиальных поражений низкой (LSIL) и высокой (HSIL) степени показано кольпоскопическое исследование, позволяющее уточнить степень поражения. Кольпоскопия дает возможность идентифицировать выраженность поражений эктоцервикса и определять их распространенность и локализацию (чувствительность 70–98 %, специфичность 45–90 %). Однако тут нужно обратить внимание, что во время беременности наблюдаются значительные изменения физиологической кольпоскопической картины по сравнению с небеременными женщинами и тяжесть изменений шейки матки достаточно легко переоценить, что может стать причиной ложноположительных результатов. По данным отечественных экспертов, цитологический и кольпоскопический контроль в динамике нужно выполнять каждые 2–3 мес на протяжении беременности вплоть до срока 32–34 нед и спустя 6–8 нед после родов.

— Есть ли различия кольпоскопических картин LSIL и HSIL у беременных и вне гестации?

— В целом кольпоскопические изображения будут практически идентичны. Хотя ряд различий есть. Например, усиленное кровоснабжение шейки матки и выделение значительного количества слизи ослабляют выраженность ацетобелой реакции, маскируя тяжелые поражения, особенно у первобеременных. Физиологическая эктопия при беременности сопровождается выраженной гипертрофией, отеком и васкуляризацией сосочков, наличием извитых терминальных сосудов, что может имитировать малигнизацию, начальные формы экзофитных кондилом или полипов в I триместре. В III триместре в большом количестве наблюдений отмечаются децидуоз (47 %), кровоточивость поверхности эктопии (38 %). Усиление метапластических процессов в области зоны стыка в некоторых наблюдениях демонстрирует картину интраэпителиальных поражений и имитирует картину LSIL.

— Нужно ли подключать биопсию для максимально точной верификации диагноза РШМ? И насколько оправданно такое вмешательство в период гестации?

— Биопсия шейки матки у беременных показана только тогда, когда результаты ее могут потенциально повлиять на тактику ведения пациентки, в частности если кольпоскопическая картина подозрительна на инвазивный РШМ. При наличии показаний лучшей альтернативой прицельной биопсии является LEEP-биопсия, поскольку она позволяет с уверенностью исключить инвазию.

— Преинвазивный и микроинвазивный РШМ, согласно статистике, чаще всего встречаются у женщин детородного возраста. Вероятно, с этим и связан тот факт, что данные нозологии нередко скрыто сопровождают беременность. Какая практика предпочтительна в этом случае?

— Стоит отметить, что особенно сложной оказывается ситуация при обнаружении неоплазии в I триместре, так как в случае донашивания беременности это будет означать перспективу длительного ожидания при невозможности исключить инвазивный процесс, а также риски прогрессирования заболевания. Диагноз микроинвазивного рака не может быть поставлен цитологически из-за отсутствия стромального компонента в цитологическом материале. При этом кольпоскопическими признаками ранней инвазии стромы при раке являются участки грубой мозаики или пунктации, «ломкие» атипические сосуды, экзофитное поражение, неровная поверхность. Как уже было упомянуто ранее, предположительный диагноз инвазивного рака должен стать показанием к выполнению биопсии. Конизацию или LEEP следует назначить после первоначальной диагностики микроинвазивного рака с помощью кольпоскопии или прицельной биопсии для точного понимания степени микроскопического проникновения в строму и определения дальнейшей тактики.

— А какова лечебная тактика в случае РШМ у беременных?

— Изучение естественной динамики CIN при беременности показало, что ее регресс наблюдается в половине случаев, а трансформация до инвазивной карциномы происходит крайне редко (у 0,4–3 % пациентов). Низкий риск реализации РШМ и высокая частота регресса CIN во время беременности дают основание для консервативного ведения пациенток при подтвержденном отсутствии инвазивного рака. Электрохирургическое лечение CIN в анамнезе и во время беременности представляет риск для досрочного ее завершения и зависит от глубины вмешательства.

Прогноз течения заболевания при верификации ранних форм РШМ во время беременности не отличается от такового вне гестации, но при большем распространении опухолевого процесса предсказать течение болезни бывает затруднительно. Именно поэтому при планировании лечебной стратегии у таких пациенток врачу необходимо учитывать не только стадию процесса, размер образования, морфологическую структуру опухоли, но также и срок гестации, на котором диагностирована опухоль. Здесь крайне важно выстроить конструктивный диалог с пациенткой и ее семьей, предоставив им полную информацию об особенностях заболевания и вероятных прогнозах. Для принятия решения о пролонгировании беременности целесообразно организовать междисциплинарное взаимодействие, в рамках которого будет учтено мнение онкогинеколога, морфолога, радиолога, акушера.