Иммуномодулирующая терапия в лечении заболеваний шейки матки, ассоциированных с ВПЧ

Алгоритмы ведения пациенток с патологическими результатами цитологического исследования шейки матки (ШМ) во время скрининга, предложенные экспертами США, Европы, ВОЗ, имеют доказательную базу и предполагают использование в последовательном или альтернативном порядке трех диагностических методов: повторного цитологического исследования, тестирования на онкогенные типы вируса папилломы человека (ВПЧ) и кольпоскопии. Разберем ведение женщин с предраковыми заболеваниями ШМ на конкретных примерах.

ЭКТОПИЯ ШЕЙКИ МАТКИ

Эктопия, или эктропион, шейки матки (ЭШМ) рассматривается в настоящее время как вариант нормы и не требует лечения. Вместе с тем систематический анализ 15 исследований показал, что ЭШМ имеет вероятную связь с увеличением числа случаев заражения некоторыми инфекциями, передаваемыми половым путем (ИППП): ВПЧ, вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), герпесом, хламидиями, — и условно-патогенными микроорганизмами. И, наконец, установлена связь ЭШМ с атипией эпителия ШМ (Soares L.C., 2019).

Обнаружено, что ЭШМ сопровождается нарушением локальной иммунной системы с преобладанием провоспалительных Th1‑цитокинов — содержание интерлейкина ИЛ‑8 увеличивается в 2,6 раза, ИЛ‑1β — в 13 раз, ИЛ‑6 — в 20 раз, а ИЛ‑10 — в 1,7 раза, усилением васкуляризации и шеечной перфузии (Хворостухина Н.Ф., 2021).

В связи с вышеизложенным требуется санация пациенток с ЭШМ средствами этиотропного (при наличии инфекций) и патогенетического действия.

КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ № 1

Пациентка Д., 32 года. Обратилась с жалобами на повышенное количество выделений из половых путей, неприятный запах. Методами ПЦР и микроскопии выявлены ВПЧ 18 и 52‑го типов и ВПГ‑2, анаэробная группа бактерий, «ключевые клетки», атипичные клетки плоского эпителия неясного значения (ASCUS), признаки воспаления. Результаты кольпоскопии представлены на рис. 1.1. Диагноз: T76.8 «Другие уточненные воспалительные болезни влагалища и вульвы (бактериальный вагиноз, БВ)», N86 «Эрозия и эктропион шейки матки (эктопия)», B97.7 «Папилломавирусы как причина болезней, классифицированных в других рубриках». Рекомендовано: санация БВ в соответствии с клиническими рекомендациями (КР)¹, Суперлимф 10 ЕД 1 р/сут на ночь в течение 20 дней, 2 курса с интервалом 2 мес (согласно показанию в инструкции к препарату (ИП)²: комплексное лечение герпетических заболеваний урогенитального тракта, в том числе осложненных бактериальной и другими вирусными инфекциями, по схеме, представленной в работе Айсаевой Б.М., 2021).

Через 6 мес после лечения. Жалоб не предъявляет. При лабораторном исследовании: выделение ВПЧ и ВПГ отсутствует, цитология — NILM, микроскопия мазка — в норме. Результаты кольпоскопии после лечения представлены на рис. 1.2. Диагноз: Z03 «Медицинское наблюдение и оценка при подозрении на заболевание или патологическое состояние». Рекомендовано повторить цитологическое исследование или ВПЧ-тест через 12 мес. В дальнейшем (при отрицательных результатах повторного тестирования) — рутинный скрининг РШМ.

Комментарий. Согласно КР3, если обнаружено выделение ВПЧ 16 и/или 18‑го типов и ASCUS, то всем пациенткам независимо от возраста рекомендована кольпоскопия. У пациенток с ASCUS риск обнаружить при гистологическом исследовании CIN2–3 или рак, по данным метаанализа, составляет 9,7 % (Kelly H., 2022). Поэтому рекомендуется следующая тактика: при негативном ВПЧ-тесте необходимо повторить цитологическое исследование через 12 мес, при позитивном — требуется проведение кольпоскопии и, если поражение отсутствует, рекомендуется повторить цитологическое исследование или ВПЧ-тест через 12 мес.

ВПЧ в 50 % наблюдений сочетается с ВПГ (Дикке Г.Б., 2021). Риск инфицирования БВ повышается в 1,5 раза при ВПГ. С учетом сведений о нарушениях иммунного ответа при БВ (и сочетанных инфекциях) коррекция иммунного статуса во время стартовой терапии актуальна, а ее результатом должно стать предупреждение рецидивов. Эффективность лечения рецидивирующего БВ, сочетанного с ВПГ и ВПЧ, показана при применении комплекса Суперлимф в дозе 10 ЕД в течение 10 дней одновременно с приемом антибиотика (АБ) внутрь в стандартной дозировке и повторным курсом введения Суперлимфа через 2 мес по сравнению с АБ/плацебо. Микробиологическое выздоровление достигнуто у 100 и 77,5 % пациенток соответственно (р = 0,02), а риск рецидивов в группе, получавших Суперлимф, был ниже в 3,3 раза, при этом отмечено снижение уровней провоспалительных цитокинов во влагалищном отделяемом (Айсаева Б.М., 2021).

ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫЕ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНЫЕ ПОРАЖЕНИЯ НИЗКОЙ СТЕПЕНИ (LSIL)

Распространенность LSIL среди женщин, инфицированных ВПЧ, достигает 56 % (García F.R., 2023). Пациенткам с LSIL, подтвержденным гистологически (интрацервикальная неоплазия 1‑й степени, CIN1 или ранее — легкая дисплазия), не требуется лечения, поскольку большинство поражений регрессируют самостоятельно, и пациентки должны наблюдаться консервативно с повторным обследованием через 6 и 12 мес для раннего выявления прогрессирования в течение 18–24 мес. Тестирование должно включать повторный ПАП-мазок (1 раз в 6 мес) и тестирование на ВПЧ (1 раз в 12 мес) (КР³).

КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ № 2

Пациентка К., 34 года. Обратилась для профилактического осмотра. Жалоб не предъявляла. При осмотре ШМ в зеркалах визуально обнаружены изменения на экзоцервиксе. В цитологическом заключении — LSIL. При лабораторном исследовании выявлен ВПЧ 16‑го типа. Микроскопия мазка влагалищного отделяемого — в норме. Результаты кольпоскопии представлены на рис. 2.1. Диагноз: N87.0 «Слабовыраженная дисплазия шейки матки», B97.7 — «Папилломавирусы как причина болезней, классифицированных в других рубриках». Рекомендовано: Суперлимф 25 ЕД 1 р/сут вагинально на ночь в течение 20 дней, 2 курса с интервалом 2 мес (согласно ИП2). Повтор цитологии через 6 мес и ко-тест через 12 мес.

Через 12 мес после лечения. Жалоб не предъявляет. При лабораторном исследовании: отсутствие выделения ВПЧ, цитограмма — без патологии, микроскопия мазка — в норме. Результаты кольпоскопии после лечения представлены на рис. 2.2. Диагноз: Z03 «Медицинское наблюдение и оценка при подозрении на заболевание или патологическое состояние». Рекомендовано: повтор цитологического исследования через 6 и 12 мес, исследование на ВПЧ через 12 мес и при отрицательных результатах — рутинный скрининг РШМ.

Комментарий. LSIL представляют особую проблему, поскольку большинство гистологически верифицированных случаев регрессируют спонтанно и менее 1 % приводят к инвазивной карциноме, но в то же время может иметь место расхождение заключений кольпоскопии и гистологического исследования, и у 28 % женщин с LSIL обнаруживают CIN 2/3. Активная наблюдательная тактика и применение Суперлимфа с целью элиминации ВПЧ позволяют предотвратить случаи прогрессирования патологического процесса. Если процесс персистирует, через 1,5–2 года наблюдения рекомендуется аблация либо эксцизия (в зависимости от локализации патологического процесса) после биопсии из наиболее подозрительной зоны кольпоскопических изменений и гистологического подтверждения диагноза (Роговская С.И., 2020).

КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ № 3

Пациентка К., 28 лет. Обратилась для контрольного осмотра. Жалоб не предъявляла. Со слов пациентки, 12 мес назад обнаружены ВПЧ (без типирования) и LSIL по данным цитологии. Согласно кольпоскопическому заключению — аномальная зона трансформации; рекомендовано наблюдение и контрольный осмотр через 12 мес. При осмотре ШМ в зеркалах визуально обнаружены изменения на экзоцервиксе. При лабораторном исследовании выявлен ВПЧ 16‑го типа. В цитологическом заключении — LSIL. Микроскопия мазка влагалищного отделяемого — в норме. Результаты кольпоскопического исследования представлены на рис. 3.1. Диагноз: N87.0 «Слабовыраженная дисплазия шейки матки», B97.7 «Папилломавирусы как причина болезней, классифицированных в других рубриках». Рекомендовано: повторная цитология и кольпоскопия через 6 мес.

Осмотр через 6 мес — положительной динамики нет. Результаты кольпоскопии представлены на рис. 3.2. Рекомендовано: препарат Суперлимф 25 ЕД 1 р/сут на ночь во влагалище в течение 10 дней перед эксцизией. Учитывая молодой возраст пациентки и наличие репродуктивных планов, выполнена эксцизия 2‑го типа (глубиной не более 8 мм), гистологический результат — CIN I. После эксцизии рекомендовано продолжить введение суппозиториев Суперлимф в том же режиме ректально 20 дней, 2 курса с интервалом 2 мес, повторить в последующие 2 менструальных цикла, по 1 супп вагинально 10 дней (схема рекомендована согласно алгоритму⁴). Контрольный осмотр через 3 нед. Повтор цитологии и ВПЧ через 6 мес.

Через 6 мес после лечения. Жалоб не предъявляет. При лабораторном исследовании: отсутствие выделения ВПЧ, цитограмма — без патологии, микроскопия мазка — в норме. Диагноз: Z03 «Медицинское наблюдение и оценка при подозрении на заболевание или патологическое состояние». Рекомендовано: повтор цитологического исследования через 6 и 12 мес, исследование на ВПЧ через 12 мес и при отрицательных результатах — рутинный скрининг РШМ.

Комментарий. В исследовании Абакаровой П.Р. (2019) эффективность комбинированного лечения женщин с LSIL по описанной выше схеме составила 86,7 %, в то время как при монодеструкции — 64,7 %. Рецидив к 6‑му месяцу наблюдения выявлен у 4,5 и 23,5 % женщин соответственно. Кроме того, при комбинированной терапии отмечались более быстрая эпителизация ШМ после деструктивного лечения и более высокая частота элиминации ВПЧ через 6 мес. Аналогичные результаты были получены в исследовании, выполненном Хлебковой Ю.С. с соавт. (2017), в котором наряду с LSIL обнаружены БВ (57,5 %), инфекция, вызванная УПМ (43,1 %), грибы рода Candida (30,6 %), а также другие — сочетанная инфекция была у каждой третьей пациентки. Санация их была проведена до выполнения деструкции. Межеветинова Е.А. с соавт. (2019) отметили рецидивы ПВИ к 6‑му месяцу наблюдения у 5,6 и 25 % женщин основной (применявших Суперлимф) и контрольной групп соответственно, отмечалась более высокая частота элиминации ВПЧ через 6 мес — у 66,7 и 41,7 % соответственно.

Согласно алгоритму ведения пациенток с LSIL, при сохранении поражений или их прогрессировании необходимо провести лечение. Деструкция возможна только при 1‑м типе ЗТ, когда визуализируется вся ЗТ с переходной зоной, у женщин до 35 лет с отсутствием аномалий в мазках из цервикального канала при соответствии результатов цитологического, кольпоскопического и патологоанатомического исследований. В остальных случаях и при сохранении CIN I даже в возрасте моложе 24 лет показана эксцизия (КР3).

Лечение иммуномодуляторами продуктивного компонента ВПЧ-инфекции, инициирующей и поддерживающей прогрессию CIN, патогенетически оправданно в дополнение к эксцизии (КР³).