Микробиота влагалища — новая переменная, влияющая на риск ВПЧ-инфекции и рака шейки матки

Известно, что прогрессия дисплазии клеток эктоцервикса, содержащих ВПЧ, определяется нарушением контрольных механизмов защиты хозяина. Какие факторы участвуют в формировании необратимой неоплазии? Один из них — высокое разнообразие микробиоты и низкое содержание лактобактерий. Поговорим о связи дисбактериоза влагалища с риском ВПЧ-инфекции и раком шейки матки.

МИКРОБИОТА ВЛАГАЛИЩА И ВИРУС ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА

Бактериальный вагиноз (БВ) считают наиболее часто встречающимся видом дисбиоза влагалища, распространенность которого в мире составляет 23–29 % в общей популяции, а у ВПЧ-инфицированных достигает 65 %. Распространенность кандидозного вульвовагинита (КВВ) у пациенток с ВПЧ высокого канцерогенного риска (ВКР) — 60 %, аэробного вагинита (АВ) — 16 % (Gultekin E., 2023). Вероятность заражения ВПЧ в 2,7 раза выше у женщин с БВ, чем без него (Bortolli A.P.R., 2022).

МИКРОБИОТА ВЛАГАЛИЩА И ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНЫЕ ПОРАЖЕНИЯ

БВ независимо связан с плоскоклеточными аномалиями в цервикальных мазках. При наличии ВПЧ у БВ-положительных женщин эти аномалии встречаются в 1,5 раза чаще, чем у БВ-отрицательных (Dahoud W., 2019). Для интраэпителиальных неоплазий высокой степени и рака шейки матки риск персистенции ВПЧ увеличивается в 2 раза (Brusselaers N., 2019). Избыток Gardnerella vaginalis связан с прогрессированием CIN 2+ (Gi-Ung Kang, 2021).

СОЧЕТАННЫЕ ИНФЕКЦИИ

По определению Jack D. Sobel, «сочетанный вагинит — это одновременное присутствие по крайней мере двух типов вагинита, способствующее возникновению аномальной среды влагалища и приводящее к вагинальным симптомам» (Sobel J.D., 2013). Доля сочетанных инфекций в структуре заболеваний, сопровождающихся патологическими выделениями, составляет 35 %. При этом частота микробных ассоциаций при инфекционно-воспалительных заболеваниях нижнего отдела полового тракта достигает при КВВ 82 %, при БВ — 61 % и при АВ — 54 % (Zhang T., 2020; Fan A., 2013). Присоединение Candida к БВ чаще всего реализуется в виде латентной кандида-инфекции (76 %). При клинически выраженной инфекции (24 %) доминирует клиническая картина КВВ. Рецидивирующее течение остается проблемой для сочетанных инфекций.

ВЛИЯНИЕ ДИСБИОЗА НА ЭПИТЕЛИЙ ШЕЙКИ МАТКИ

Дисбиоз влагалища способствует повышению восприимчивости эпителия шейки матки к воспалению, нарушению его целостности за счет выработки оксидантов, повреждающих ДНК клеток, снижению иммунной защиты и клиренса ВПЧ. В присутствии ВПЧ наблюдаются неконтролируемая экспрессия белков ВПЧ E6/E7 и увеличение пролиферации клеток.

ВЫБОР ЛЕЧЕНИЯ

Учитывая, что дисбиоз влагалища в большинстве наблюдений представляет собой сочетанную инфекцию БВ/КВВ с присутствием нередко грамположительных кокков и высокой частотой рецидивов, необходимо применять терапию комбинированными лекарственными средствами (ЛС) широкого спектра с терапевтическими дозами действующих веществ, достаточными для преодоления резистентности микроорганизмов и барьера биопленок. Кроме того, необходимо, чтобы эти ЛС не оказывали влияния на собственные лактобактерии. Этим требованиям отвечает препарат, в составе которого содержится метронидазол 500 мг и миконазол 100 мг (Метромикон-Нео^®), принимаемый вагинально 2 р/сут 7 дней, что обеспечивает необходимый уровень концентрации действующих веществ в зоне интереса в течение минимального курса по сравнению с другими ЛС. Эффективность его для лечения хронического вульвовагинита сочетанной этиологии в исследовании составила 99 % (достижение абсолютного нормоценоза у 66 % пациенток и условного — у 37 %) (Сарвилина И.В., 2015).

Отметим, что эффективность метронидазола в эрадикации анаэробных бактерий сопоставима с клиндамицином (ОР 1,01, 95 % ДИ 0,69–1,46) при равном количестве побочных эффектов (Oduyebo O.O., 2009). При этом количество пациенток, у которых обнаруживаются A. vaginae и G. vaginalis, одинаково (3,2 %) (Боровиков И.О., 2019). Показаны способность метронидазола разрушать биопленки (McMillan А., 2011) и отсутствие его влияния на лактобактерии (МИК‑90 — более 512 мкг/мл, для клиндамицина — 8 мкг/мл) (Neut F., 2015). Кроме того, БВ-ассоциированные бактерии обладают низкой способностью развивать резистентность к метронидазолу (3 %) в отличие от клиндамицина (42–50 %) (Austin M.N., 2005). Среди антимикотических средств азолового ряда наибольшей эффективностью обладает миконазол. По данным метаанализа, эффективность миконазола в 6 раз превышает плацебо — отношение шансов (ОШ) 5,96. Для сравнения: эффективность клотримазола — ОШ 2,99, бутоконазола — 1,18 (Fan S., 2018). Кроме того, к миконазолу чувствительны грамположительные бактерии.

При дисбиозе, ассоциированном с аэробными бактериями, наблюдается десквамация поверхностных слоев эпителия с выраженной воспалительной реакцией. В этом случае необходим комбинированный препарат, содержащий наряду с метронидазолом и антибиотик, подавляющий широкий спектр грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая Acinetobacter и кишечную группу (Escherichia coli, Enterobacter). Примером такого антибиотика может служить хлорамфеникол. Неотъемлемой частью описываемого комбинированного препарата (например, Таржифорт^®) должно стать и сильное противовоспалительное средство, такое как гидрокортизон. Кроме этих трех действующих веществ для подавления всей группы дрожжеподобных грибов, включая Cаndida albicans и non-albicans, в том числе устойчивых к ЛС азолового ряда, в состав препарата Таржифорт^® введен натамицин. В исследовании, проведенном И.А. Аполихиной (2020), при применении Таржифорта^® число пациенток с отсутствием симптомов через 14 дней после лечения достигло 98,7 %, а время исчезновения симптомов воспаления было на 1,5 дня меньше по сравнению с препаратом-компаратором.

Следует иметь в виду, что при выборе других комбинированных ЛС их антимикотические компоненты могут содержать только профилактическую дозу — например, нистатин 100 тыс. ЕД с указанием в инструкции продолжить терапию до 20 дней при подтвержденном микозе (терапевтическая доза — 250–500 тыс. ЕД 2 р/сут, курс 10–14 дней) или эконазол в дозе 100 мг продолжительностью 6–9 дней (терапевтическая доза — 150 мг курсом 3 дня). Необходимо помнить, что недостаточная доза действующего вещества и продолжительный курс лечения способствуют развитию резистентности микроорганизмов.

Таким образом, применение современных эффективных ЛС для санации вульвовагинальных инфекций способствует не только клиническому и микробиологическому выздоровлению, но и снижению риска заражения ВПЧ и интраэпителиальных поражений шейки матки.